“精准”免疫风向：TMB阈值175助力免疫获益，放射学模型可选PD-L1高表达人群

PD-L1表达水平是免疫治疗公认预测生物标志物，临床中，不同表达水平可指导晚期NSCLC患者中免疫单药和免疫联合疗法的使用。近期，国际著名期刊发表的两项研究对免疫治疗“精准”获益人群和识别免疫治疗应答的其他生物标志物进行了更进一步的探索。

KEYNOTE-042探索性分析

帕博利珠单抗是PD-L1 阳性晚期/转移性NSCLC患者的一线标准治疗方案之一。3期 KEYNOTE-042研究显示，与含铂化疗相比，帕博利珠单抗可改善初治PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者的OS。PD-L1 TPS≥1%、PD-L1 TPS≥50%患者的HR分别为0.81（P=0.0018）和0.69（P=0.0003）。

识别帕博利珠单抗用于晚期NSCLC患者应答的其他生物标志物是研究者感兴趣的领域。肿瘤突变负荷（TMB）是免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物，肺癌与高TMB水平相关，TMB可能可作为用于临床的预测生物标志物。其他潜在预测生物标志物包括STK11、KEAP1和KRAS突变。KRAS突变更常见于非鳞状组织学亚型。有汇总分析显示，与KRAS野生型患者相比，KRAS突变患者接受免疫检查点抑制剂时的有效率和6个月PFS率更高。

基于既往研究结果，研究者开展了一项针对KEYNOTE-042的回顾性探索性生物标志物分析，旨在评估接受帕博利珠单抗或化疗、PD-L1 TPS≥1%患者的组织样本TMB（tTMB）高水平（定义为175突变/exome）、STK11、KEAP1和KRAS情况，并评估这些潜在生物标志物与临床结果的相关性。

tTMB≥175个突变/外显子组患者接受免疫治疗生存获益更多

345例（共793例，43.5%）患者的tTMB ≥175个突变/外显子组，448例（56.5%） 患者的tTMB <175个突变/外显子组。PD-L1表达水平与tTMB水平无相关性。在接受帕博利珠单抗的治疗中（P <0.001），连续 tTMB 评分与总生存期（OS）和无进展生存期 （PFS）改善相关，而与接受化疗患者的结局无关（P >0.05）。与接受化疗相比，tTMB≥175个突变/外显子组患者接受帕博利珠单抗与结局改善相关，而 tTMB <175个突变/外显子组则不然，OS HR分别为0.62 [95% CI，0.48-0.80] 和1.09 [95% CI，0.88-1.36 ]，PFS HR分别为 0.75 [0.59-0.95] 和 1.27 [1.04-1.55]）。

图 不同TMB亚组的PFS、OS和ORR分析

无论STK11、KEAP1、KRAS突变状态如何，帕博利珠单抗（对比化疗）均可改善晚期NSCLC患者的生存结局。

结语

与既往研究一致，tTMB水平与PD-L1 TPS无明显相关性。更高水平TMB可进一步筛选能从帕博利珠单抗获益更多的晚期NSCLC人群。阈值为175个突变/外显子组的TMB水平是帕博利珠单抗治疗晚期/转移性、PD-L1 TPS ≥1% NSCLC患者的潜在预测生物标志物。此外，无论STK11、KEAP1或KRAS突变状态如何，帕博利珠单抗均是该类患者的一线标准治疗选择。

新型放射基因组学生物标志物：预测NSCLC治疗应答和肺炎发生率

目前临床实践中，筛选PD-L1表达阳性患者的常规做法是，通过经皮穿刺肺活检（PLB）、支气管内超声引导针吸活检（EBUS）或手术切除进行肿瘤组织取样，并对样本进行免疫组化染色以检测患者的PD-L1的表达水平。

但来源于活检样本的肿瘤浸润免疫细胞样本通常受到样本异质性的限制，因此组织样本的IHC法检测并不总能预测整个肿瘤的免疫表达情况。

既往有研究探索了放射组学在NSCLC中的应用，包括评估肿瘤免疫炎症状态，研究提示放射组学可能在区分免疫治疗应答和非应答方面发挥着关键作用。基于相关研究，同时为应对组织样本检测的挑战，研究者开发了一种新型、基于CT放射组学特征的模型，用于预测接受PD-1或PD-L1 NSCLC患者的应答情况。

这项回顾性研究共纳入已进行了合适 CT扫描的194例患者。研究者使用入组患者的放射组学特征和CD274（PD-L1）计数、编码PD-L1蛋白的RNA表达谱，作为响应向量（response vector），开发了一种新型综合放射组学特征模型——肺癌免疫治疗-放射组学预测载体（lung cancer immunotherapy-radiomics prediction vector，LCI-RPV）LCI-RPV。并分别在两个独立验证队列对接受免疫治疗NSCLC进行验证。

新型放射组学模型可良好预测PD-L1高表达人群

LCI-RPV在ICHNT和LCWES两个NSCLC验证队列中都能很好地预测PD-L1阳性状态（AUC = 0.70；95% CI，0.57-0.84；AUC = 0.70，95% CI，0.46- 0.94）（图A/B）。在ICHNT队列中，放射组学模型可较好的预测PD-L1高水平患者人群（>50%：AUC = 0.72，95% CI，0.59-0.85；>90%：AUC = 0.66，95% CI，0.45-0.88）。放射组学模型也可合理预测3个月时肿瘤客观应答（AUC = 0.74，95% CI 0.54-0.94）和肺炎发生率（AUC = 0.74，95% CI 0.53-0.95）（图C/D）。LCI-RPV 可将患者明显分层为高危生存组和低危生存组（HR= 2.26，95% CI，1.21-4.24，P= 0.011；HR = 2.45；95% CI = 1.07-5.65，P= 0.035）（图E/F）。

图 LCI-RPV的预测情况分析

结论

基于响应向量开发的CT放射组学特征模型可帮助评估接受PD-1/PD-L1 免疫疗法的合适患者人群。

参考文献：

[1] Mok TSK, Lopes G, Cho BC, et al.Associations of Tissue Tumor Mutational Burden and Mutational Status With Clinical Outcomes in KEYNOTE-042: Pembrolizumab Versus Chemotherapy For Advanced PD-L1 Positive NSCLC, Annals of Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.01.011.

[2] Chen M, Lu H, Copley SJ, et al. A Novel Radiogenomics Biomarker for Predicting Treatment Response and Pneumotoxicity from Programmed Cell Death-1 Pathway Inhibition in Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.01.089.