李明慧教授团队：建立预测「HBeAg阳性、ALT正常慢乙肝」显著肝脏炎症的新模型

导读

全世界约有2.4亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）。过去的指南不推荐对丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）正常、年龄＜30岁的免疫耐受期慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者进行治疗。但随着指南的更新，人们认识到，部分ALT正常的患者可能存在肝脏炎症或纤维化。肝活检是评估肝脏炎症的金标准，但其具有局限性，因此，有必要建立一种新型无创预测模型。

近日，首都医科大学附属北京地坛医院李明慧教授团队通过性别、年龄、血清HBV标志物、HBV DNA、ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血小板（platelet，PLT）等指标，成功建立HBeAg阳性、ALT正常CHB患者显著肝脏炎症的无创预测模型。详见下文。

研究方法

纳入2008年1月至2018年3月北京地坛医院292例未抗病毒治疗的HBeAg阳性、ALT正常（≤40 U/L）患者作为模型队列，建立列线图。然后，在2019年7月至2021年5月的88例患者队列（验证队列）中对该列线图进行前瞻性验证。通过校正曲线和一致性指数评估模型的预测准确性。

研究结果

1. 显著肝脏炎症预测公式

多因素logistic回归分析显示，log10 qHBeAg、PLT和AST是显著肝脏炎症的独立相关因素（表1）。log10 qHBeAg和PLT为保护因素（OR分别为0.67和0.99），AST为危险因素（OR=1.11）。

表1  模型队列中显著肝脏炎症的多因素logistic分析

在未抗病毒治疗的HBeAg阳性、ALT正常CHB患者中，预测显著肝脏炎症的公式为Logit（P）=-0.91-0.41×log10（qHBeAg）+0.11×AST-0.01×PLT。

2. 建立显著肝脏炎症评分系统

基于多因素logistic回归分析，建立显著肝脏炎症评分系统（表2）。在评分系统中，不同log10 qHBeAg、AST和PLT值都有对应的分数，三者分数相加为总分。与总分相对应的风险为发生显著肝脏炎症的概率（0-1）。如总分在16分以上，则预测发生显著肝脏炎症的概率为0.7，即70%。

表2  显著肝脏炎症评分系统的分值及对应风险等级

3. 建立并验证显著肝脏炎症列线图

将所有患者的基线AST、PLT和log10 qHBeAg值用于预测显著肝脏炎症。在列线图中，AST、PLT和log10 qHBeAg值分别位于可变轴上，并向上画一条垂直线，以确定点轴上的得分。总分为AST、log10 qHBeAg和PLT得分之和（图1）。

图1  基于模型队列预测显著肝脏炎症的列线图

C指数显示出实际概率与预测概率之间的一致性。模型队列的C指数为0.751（95%CI，0.688-0.815），验证队列的C指数为0.774（95%CI，0.675-0.873）。

研究结论

对于未抗病毒治疗的HBeAg阳性、ALT正常CHB患者，本研究基于HBeAg、AST和PLT建立了预测肝脏炎症的列线图，经验证，该列线图具有良好的预测准确性。

研究解读

中国慢性HBV感染大多来自母婴传播，免疫耐受期相对长。文献表明，部分ALT正常慢性HBV感染者，肝脏病理有显著炎症或纤维化。本研究关注ALT正常的慢性HBV感染者，努力确定其中需要治疗的人群特点。2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》及新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）均对ALT治疗阈值提出思考。另外，慢性HBV感染引起肝细胞损伤和炎症坏死的机制主要是病毒引起的免疫应答，HBsAg和HBeAg定量变化，是免疫耐受期向免疫清除期转变过程的特点之一。故肝脏明显炎症的无创诊断模型，将HBeAg纳入预测因素，也是模型的一个特点。

李明慧 教授

• 首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科副主任、主任医师，教授，研究生导师

• 担任中国女医师学会公卫专委会副主任委员、中国毒理学会临床毒理专业委员会常委，分子诊断学分会常务委员、中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组委员和教育部学位中心评审专家等

• 师从徐道振教授、谢尧教授，专业主攻方向为病毒性肝炎及其相关的发病机制、临床诊断和治疗

• 以第一作者或通讯作者发表SCI论文60余篇，核心期刊论文80余篇

• 国家重点研发项目、十一五、十三五重大专项子课题、市科委重大专项、首发行业专项、消化协同中心等十余项科研项目

• 所带领团队的“慢性乙型肝炎预防、诊疗创新技术的建立及推广应用” 荣获2021年度北京市科学技术进步奖二等奖、首都医科大学科学技术进步奖二等奖

参考文献：Zhang L, Yang L, Gao Y, Bi X, Lin Y, Deng W, Jiang T, Lu Y, Hao H, Wan G, Yi W, Xie Y, Li M. Nomogram for evaluating obvious liver inflammation in treatment-naïve HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection patients with normal ALT. Virulence. 2023 Dec;14(1):2158710. doi: 10.1080/21505594.2022.2158710.