卓莉教授：中国部分ANCA相关性肾炎患者或可尝试小剂量利妥昔单抗进行初始治疗

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）造成的肾小球肾炎被称为ANCA相关性肾炎。ANCA相关性肾炎的主要临床表现为蛋白尿、血尿、浮肿和进行性加重的肾功能损伤。部分患者如果早期不及时干预，可能在几周内进展为肾衰竭，甚至危及生命。2021年KDIGO发布的肾小球肾炎管理指南推荐利妥昔单抗（RTX）可以作为ANCA相关性肾炎的替代初始治疗，其起始剂量为每周注射1次RTX，每次375mg/㎡，维持4周，或起始和第三周各注射1g RTX。但这一剂量似乎较易使中国患者发生感染等不良事件。那么，对于中国ANCA相关性肾炎患者而言，RTX可否小剂量使用？其有效性和安全性如何平衡？

2023年2月8日，BMC Nephrology上公布了来自中日友好医院肾病科卓莉教授及其团队的研究成果。该研究显示，在中国部分ANCA相关性肾炎患者初始治疗时，与环磷酰胺相比，低剂量RTX（4周总计使用400mg）的疗效无较大差异，但是安全性较高。

卓莉 教授

医学博士、博士后

主任医师、副教授、硕士研究生导师

中日友好医院肾病科副主任

中华医学会肾脏病学分会青年委员

北京医学会肾脏病学会青年委员会副主任委员

国家自然科学基金评审专家、首都卫生发展科研专项评审专家

刘琳 博士

中日友好医院肾病科主治医师，医学博士。

主持国家自然科学基金一项，发表第一作者论文二十余篇。

兼职中国医药新闻信息协会融媒体发展专业委员会健康科普专家。

在原发性和继发性肾小球病、肾功能不全、腹膜透析等方面积累了比较丰富的临床经验。

研究设计

一项病例系列研究，主要回顾了2017年1月至2020年12月期间在中日友好医院肾内科随访的所有患者记录。入组患者肾脏受累包含下列表现之一同时无RTX或环磷酰胺禁忌证

①  肾活检确诊的寡免疫复合物肾小球肾炎；

②  蛋白尿和/或尿沉渣中含有红细胞管型；

③  因血管炎活动导致血清肌酐增加＞30%（或估算的肾小球滤过率[eGFR]降低>25%）。

入组患者被分为2组，即RTX组和环磷酰胺组。不论是RTX组还是环磷酰胺组的患者均接受糖皮质激素治疗，部分接受了血浆置换、激素冲击、丙种球蛋白输注，这些治疗方式在两组间没有显著差异。RTX组患者每周接受100mg的RTX，并维持4周，总计用量400mg，并且不接受环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A等其他免疫抑制剂，在给予RTX时激素的用量减至0.5mg/kg/d。环磷酰胺组患者口服或静注环磷酰胺，中位累积用量为4.8g。研究共随访6-12个月

研究结果

研究共入组22例ANCA相关性肾炎患者，其中RTX组8例，环磷酰胺组14例。2组患者在基线年龄、男女比、临床表现、肾功能、24h尿蛋白以及病理分型等方面无显著差异。

在免疫细胞计数方面，RTX组在接受干预前的CD19+B细胞计数中位值为315（IQR：204.0~455.0）/uL，而环磷酰胺组则为385.5（IQR：112.25~507.75）/uL，即基线CD19+B细胞计数无组间差异。虽然两组患者在接受干预后，CD19+B细胞计数均出现下降，但RTX组患者接受治疗后6个月内，CD19+B细胞计数保持极低水平，显著低于环磷酰胺组（图1 A）。在RTX组中CD19+CD5+细胞变化趋势与CD19+CD5-相似（图1 B）。

在CD4+T细胞计数和IgG水平方面，RTX组不劣于环磷酰胺组（图1 C、D）。

图1 两组患者免疫细胞计数及IgG水平变化

备注：RTX vs 基线: *P<0.05, **P<0.01. 环磷酰胺 vs 基线: #P<0.05, ##P<0.01. 环磷酰胺 vs RTX: &P<0.05, &&P<0.01

在肾功能方面，接受治疗12个月后，两组患者的eGFR、蛋白尿、血清白蛋白、24h尿蛋白、ANCA滴度、血红蛋白水平以及伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）等均显著改善，RTX组不劣于环磷酰胺组（图2 A~E）。

图2 患者肾功能的变化

RTX vs 基线: *P<0.05, **P<0.01. 环磷酰胺vs 基线: #P<0.05, ##P<0.01. 环磷酰胺vs RTX: &P<0.05, &&P<0.01。

安全性方面，RTX组发生严重不良事件的风险显著低于环磷酰胺组。RTX组患者有1例发生了肺炎，需要住院；而环磷酰胺组有7例患者发生了需要住院的感染（P = 0.047），且1例患者死于严重肺炎。简而言之，RTX组更为安全。

讨论

糖皮质激素+免疫抑制剂的组合一直是ANCA-AAV与ANCA相关性肾炎的标准治疗方式。环磷酰胺是治疗ANCA-AAV的主要免疫抑制剂。但是在长期的临床实践中，不断有医生和学者发现环磷酰胺与严重的不良事件相关，如骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、继发性闭经以及癌症。根据Flossmann的报告，在535例接受免疫抑制治疗的ANCA-AAV患者中，1年内48%患者的死亡原因与感染相关。在疗效方面，环磷酰胺疗效显著。

RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，从而清除循环中的B细胞。虽然，RTX在ANCA-AAV患者体内的机制尚不明确，但却可以减少产生ANCA的B细胞和浆母细胞，从而治疗疾病。与传统免疫抑制剂相比，RTX的不良事件更少。然而，对于中国患者而言，使用推荐剂量的患者也有较高可能发生感染。在一项纳入ANCA-AAV患者的研究中，患者接受RTX治疗，剂量为每周注射375mg/㎡RTX，持续4周；或每月注射2次RTX，每次1g。在随访中，37%的患者发生了严重感染，对应发病率为20.9/100人-年。Takakuha等人的研究发现，375mg×2和375mg×4的RTX有相似的不良事件发生风险，且50%的患者在治疗后会发生感染。这可能是由于亚洲，特别是中国患者身材相对娇小，使用剂量过高所致。

既往研究表明，低剂量的RTX治疗有以下益处：①可以有效降低B细胞水平；②发生不良事件的风险较低；③治疗成本较低。同时，已有低剂量RTX用于治疗其他疾病的报道，如类风湿性关节炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮等。这些证据表明，ANCA相关性肾炎患者或许也可以尝试低剂量RTX治疗，并且也可能有上述3点益处。但本研究的样本量较小，其方法是否可以广泛推广，仍然需要大样本的更多研究去证实。

总而言之，这是首次报道低剂量RTX用于治疗中国ANCA相关性肾炎患者的研究，有助于探讨RTX的最佳用药剂量。同时，该研究再次说明中国人群与其他国家的人群有一定差异，在参考国际指南时，应考虑国内外人群差异。