中国之声丨GPRC5D CAR-T细胞治疗R/R MM的安全性良好：I期POLARIS研究结果

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多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中克隆性浆细胞增殖为特征的恶性疾病。尽管全身化疗、放疗和造血干细胞移植（HSCT）等治疗方法在MM中取得了重大进展，但该病仍然无法治愈。然而，创新免疫疗法，尤其是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，已显示出治疗复发或难治性（R/R）MM的潜力。GPRC5D在MM患者的骨髓样本中呈高表达，而在其他血液系统恶性肿瘤（如急性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤）的骨髓样本中表达极低，这使其成为治疗MM患者的一个有前景的免疫治疗靶点。2022年的一项研究表明，在R/R MM患者（包括抗BCMA CAR-T细胞疗法后复发的患者）中，靶向GPRC5D CAR-T细胞具有初步活性。

浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队应用靶向GPRC5D CAR-T细胞（OriCAR-017）进行了一项首个人体、单中心、单臂的I期研究（POLARIS），评估了OriCAR-017在R/R MM患者中的安全性和活性，这项研究在浙江大学医学院附属第一医院进行。

研究方法

该研究的纳入患者标准为诊断为R/R MM，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2，年龄为18-75岁，骨髓浆细胞中GPRC5D表达>20%或免疫组化GPRC5D阳性和既往接受过至少3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和化疗）等。

患者接受连续3天（第-4~-2天）淋巴细胞清除性化疗（氟达拉滨30mg/m²/天和环磷酰胺300mg/^m2/天），之后接受了OriCAR-017单次输注。在剂量递增阶段，患者被分配接受OriCAR-017单剂静脉输注，输注剂量为1×10⁶ CAR-T细胞/kg、3×10⁶ CAR-T细胞/kg或6×10⁶ CAR-T细胞/kg。在剂量扩展阶段，患者接受推荐II期剂量。

主要终点为安全性（根据不良事件[AE]和严重不良事件ISAE]的发生率和严重程度）、最大耐受剂量和推荐II期剂量确定。次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、总体缓解率、无进展生存期（PFS）和药代动力学。由于COVID-19，剂量扩展阶段在2022年5月1日终止患者招募。

研究结果

在2021年6月9日至2022年2月28日期间，研究者筛选了符合纳入标准的13例患者。1例患者GPRC5D阴性，2例患者因疾病迅速进展而暂停，10例患者接受了输注（图1）。患者的中位年龄为64岁（IQR 58-68），自诊断以来的中位时间为39个月（25-78），基线特征见表1。

图1

表1

在剂量递增阶段未报告剂量限制性毒性（DLT）。由于未观察到DLT，因此未确定最大耐受剂量。安全审查委员会决定剂量扩展阶段的推荐剂量和推荐II期剂量设为3×10⁶ CAR-T细胞/kg。

OriCAR-017在所有剂量下均显示出可耐受的安全性（表2）。未观察到SAE，最常见的≥3级AE为血液学AE，包括中性粒细胞减少症（10例患者[100%]）、血小板减少症（9例患者[90%]）、白细胞减少症（9例患者[90%]）和贫血（7例患者[70%]）。所有患者均有细胞因子释放综合征（9例[90%]为1级，1例[10%]为2级）。未报道神经毒性反应。

表2

至截止日期，所有患者（100%）均达到总体缓解，6例（60%）达到完全缓解（CR），4例（40%）达到非常好的部分缓解（VGPR）。所有CR患者均为严格意义的CR（表3）。

表3

所有患者在第28天MRD均为阴性。血清M蛋白浓度进行性降低，患者的临床缓解随着时间而改善（图2A），达到最佳缓解的中位时间为3.1个月（IQR 2.0-5.1），达到CR或更好缓解的中位时间为4.1个月（2.0-5.9）。在接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗后复发的5例患者中，2例达到了严格意义的CR，3例达到了VGPR。所有患者的中位随访时间为238天（IQR 182-307）。2例患者在达到严格意义的CR后发生疾病进展（输注后5个月和9个月各1例）。中位PFS未达到，所有患者9个月时估计的PFS率为87.5%（95%CI 38.7-98.1%；图2B）。在所有患者中均检测到CAR-T细胞扩增（图2C）。

图2

总结

该研究结果表明，OriCAR-017治疗接受过多线治疗的R/R MM患者具有可控的安全性，是一种具有前景的治疗药物。接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者可能从OriCAR-017中获益。然而，由于POLARIS研究的患者数量较少，需要进一步的临床数据来证明OriCAR-017的安全性和疗效。

参考来源：Mingming Zhang，Guoqing Wei，Linghui Zhou，et al. GPRC5D CAR T cells （OriCAR-017） in patients with relapsed or refractory multiple myeloma （POLARIS）: a first-in-human，single-centre，single-arm，phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023 Feb；10（2）:e107-e116. doi: 10.1016/S2352-3026（22）00372-6.