ADT治疗奋发“兔”强向未来，GnRH-a曲普瑞林助力前列腺癌诊疗新突破

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导读

是时岁二月，玉历布春分。2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU）已于2月16-18日在旧金山顺利召开。在前列腺癌领域，涌现了众多创新治疗研究，涵盖新型内分泌治疗（NHT）、免疫治疗、放化疗、核素治疗等。但前列腺癌的治疗一路走来，离不开雄激素剥夺治疗（ADT）的蓬勃发展，例如以曲普瑞林为代表的促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的优化应用。《医脉通》有幸邀请到河北医科大学第四医院张爱莉教授，一同回顾此次大会中ADT在局限性和晚期前列腺癌中的进展，探讨曲普瑞林在前列腺癌中的生存获益。

前景可期，ADT治疗助力早期前列腺癌生存获益

为了降低根治性前列腺切除术（RP）后器官局限性和局部进展期前列腺癌的局部复发和远处转移率，围手术期应采取积极的治疗措施。已有越来越多的数据证实，前列腺癌新辅助ADT治疗可以降低肿瘤分期、减小肿瘤体积、降低PSA水平等。

本次ASCO-GU会议公布了一项ADT用于早期前列腺癌治疗的研究结果。该研究为单臂、II期临床研究¹，旨在对根治性放疗前进行新辅助醋酸阿比特龙（AA）和GnRHa治疗高危局限性前列腺癌患者进行评估。研究结果显示：采用AA+GnRHa方案后，80.5%患者的PSA＜0.1ng/ml，PSA达到深度缓解；与基线值相比，患者前列腺体积（PGV）减少了42.4%。

FORMULA-509研究²对比了在RP后给予挽救性放疗（SRT）+6个月GnRH-a的同时，联合或不联合醋酸阿比特龙/泼尼松（AAP）和阿帕他胺（APa）的疗效。研究结果显示，在PSA＞0.5ng/ml的患者中，SRT+6个月ADT的基础上联用AAP/APa，无进展生存期（PFS，HR 0.50，90%CI：0.30~0.86）和无转移生存期（MFS，HR 0.32，90%CI：0.15~0.72）有显著获益。

图1 FORMULA-509研究结果

聚势而来，ADT联合治疗革新晚期前列腺癌治疗标准

ADT不仅在局限性前列腺癌中展现出强大的治疗效力，也给晚期前列腺癌患者带来新希望。越多越多的证据表明，ADT与NHT或化疗药等联合使用，改善了转移性前列腺癌治疗格局。

目前，ADT联合≤6个周期多西他赛（DXT）是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准治疗方案之一，那么将化疗的治疗周期延长，能否进一步改善患者生存预后呢？一项回顾性分析³结果显示，与≤6个周期的D-ADT方案相比，＞6个周期的D-ADT方案获益并不显著。

除了二联疗法，另一个目前比较热点的mHSPC探索方向是三联疗法。本次大会中，ARASENS研究⁴报告了mHSPC三联疗法的剂量、安全性、药代动力学（PK）结果。研究表明，与安慰剂相比，达罗他胺（DARO）+ADT+DXT三联疗法可显著提高总生存期（OS），在mHSPC患者中联合使用DARO和DXT是有效、安全的治疗策略，且PK不受影响。

III期PEACE-1研究⁵是另一项备受关注的三联疗法的临床试验，既往研究结果表明，在标准疗法（ADT±DXT）基础上联合阿比特龙可以显著改善OS（HR 0.82，P=0.03）。此次ASCO大会进一步报道了根据年龄分层的事后分析结果：与老年患者（≥70岁）相比，年轻患者（＜70岁）的生存获益更高。由此可见，越来越多的研究有望推动mHSPC的标准治疗方案从“双药联合”迈入“三药强化”时代。

图2 PEACE-1研究结果

专家点评

从上述研究可以看到，ADT治疗在局限性前列腺癌新辅助治疗、挽救性治疗、晚期mHSPC三联疗法中展现出非凡实力，取得了显著获益。本次ASCO会议中报道的关于ADT在联合放疗、化疗和NHT等方面的研究，也为前列腺癌治疗理念和方案的与时俱进、不断革新提供了大量的证据支持。

前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，ADT能够通过药物调节从而减少雄激素的产生。因此ADT疗法仍是前列腺癌治疗的中流砥柱，贯穿治疗全程。GnRHa是迄今使用最广泛的内分泌治疗手段，目前，临床常用的GnRHa有曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林等药物。其中，曲普瑞林在深度降酮、迅速降低PSA水平及提升患者总生存率等方面做了不少探索，是ADT基石治疗的优化之选。

众所周知，睾酮和PSA均为前列腺癌患者生存的重要预测指标。多项研究提示，曲普瑞林治疗局部晚期或转移性前列腺癌，疗效显著且获益稳定持久。一项开放、多中心、IV期研究⁶显示，接受曲普瑞林3月剂型治疗的新诊断局部晚期或转移性前列腺癌患者，在第90天和180天的中位PSA水平较基线下降比率均可达99.2%，可强效降低PSA且持续稳定。另一项韩国真实世界研究⁷显示，曲普瑞林帮助100%前列腺癌患者深度降酮至睾酮水平<20ng/dl，可为患者带来更佳预后。

除此之外，发表在《 Lancet Oncol 》上的重磅研究再次证实了ADT联合治疗的优势，该研究表明，曲普瑞林3月剂型联合早期SRT或辅助放疗生存获益相似，且5年生存率高，曲普瑞林3月剂型联合SRT的5年总生存率可达到99%⁸。

图3 曲普瑞林联合SRT生存获益

曲普瑞林除了疗效显著以外，同样兼顾安全性。台湾和韩国真实世界研究表明^6,7，曲普瑞林3月剂型的不良反应主要以轻度和中度为主，仅1例患者因不良反应停药，患者耐受性好⁶，且不良反应发生率低于其他GnRHa⁷。相信在曲普瑞林的保驾护航之下，“双管齐下，去势必达”不仅仅是一句口号，而将会为更多前列腺癌患者的生存获益提供帮助。

近年来，创新药不断研发上市，给前列腺癌患者带来了更多治疗选择。现阶段，针对二代雄激素受体的治疗不断迭代升级，新型抗雄药物已经经历过改良，包括恩扎卢胺、DARO、APa等。此外，核素治疗如镭-223也表现出了不错的疗效。新的前列腺癌治疗思路还包括PARP抑制剂，针对PD-1、PD-L1 的免疫治疗，新型免疫治疗CAR-T疗法等。在未来，这些新方法和ADT的排列组合、序贯顺序都是研究的热点，如何对患者进行精准分层、提高疗效、降低不良反应发生率都是这些新方法在不远的将来需要解决的问题。

参考文献：

1.Geraldine Murphy，Imelda Parker，Martina Sheehan，et al. Single-arm phase 2 clinical trial evaluating neoadjuvant abiraterone and gonadotrophin-releasing hormone agonist in high-risk localised prostate carcinoma: CTRIAL-IE (ICORG) 13-23. 2023 ASC0-GU Abs 360.

2.Paul L. Nguyen, Marisa Kollmeier, Dana E，et al.  FORMULA-509: A multicenter randomized trial of post-operative salvage radiotherapy (SRT) and 6 months of GnRH agonist with or without abiraterone acetate/prednisone (AAP) and apalutamide (Apa) post-radical prostatectomy (RP). 2023 ASC0-GU Abs 303.

3.Can Aydogdu, Florian Urban, Alexander Tamalunas,et al. Additional cycles of docetaxel in combination with androgen deprivation therapy (D-ADT) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): Efficacy and feasibility analysis. 2023 ASC0-GU Abs185.

4.Dosing, safety, and pharmacokinetics (PK) of combination therapy with darolutamide(DARO), androgen-deprivation therapy (ADT), and docetaxel (DOC) in patients with met-astatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) in the ARASENS study. 2023 ASC0-GU Abs148.

5.Loic Mourey, Helen Jane Boyle, Guilhem Roubaud,et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate plus prednisone and androgen deprivation therapy +/- docetaxel in older patients (‡70 years), with de novo metastatic-castration sensitive prostate cancer, compared to younger patients (<70 years): The PEACE-1 trial. 2023 ASC0-GU Abs20.

6.Kao CC, Chang YH, Wu T, et al. J Chin Med Assoc. 2012 Jun;75(6):255-61.

7.Shim M, et al. Investig Clin Urol. 2019 Jul;60(4):244-250.

8.Sargos P, et al. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1341-1352.

审批编号：DIP-CN-010793 有效期至2025-3-8