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淋巴瘤书院丨邱录贵教授:套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)解读

2023-03-15 10:29:00来源:邱录贵 中国医学科学院血液病医院,淋巴肿瘤中心阅读:12次

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)是一种高度异质性B细胞非霍奇金淋巴瘤,兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点,整体预后差。近年来,随着治疗方案不断推陈出新,MCL患者预后有所改善。为进一步规范我国MCL诊治,中国临床肿瘤学会联合中国抗癌协会、中华医学会发表《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)》[1](下文简称指南)。本期淋巴瘤书院,特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授盘点指南主要内容,以飨读者。

 

MCL概述

 

 

 

根据我国一项淋巴瘤患者的流行病学统计数据显示,MCL占所有淋巴瘤病例的3.07%,以老年男性为主,中位发病年龄为60岁,诊断时80%以上患者处于疾病晚期(III-IV期)。邱录贵教授分别从临床表现及病理分型、诊断及鉴别诊断、疾病分期及预后等方面详细介绍MCL疾病特点和诊治现状,并强调组织形态学特征、成熟B细胞免疫特征、免疫组化、基因突变等对于MCL诊断及预后评估非常重要。

 

初治MCL的治疗

MCL在治疗前需评估是否有治疗指征,并进行高危患者的甄别、鉴定和分期。对于初治MCL患者的治疗选择,指南有以下推荐:①. 不伴高危因素的I或连续型II期患者,以单纯受累野放疗(IRST)或非强化疗±IRST治疗为主;②. 非连续型II期且不伴高危因素患者,推荐进行常规免疫化疗(非强化方案);③. 伴有高危因素的I-II期患者,建议按照晚期(III-IV期)进行治疗。高危因素包括:大肿块病变(≥5cm)、Ki-67>30%、TP53突变/缺失、细胞形态为侵袭性变型等。④. I-II期伴高危因素或III-IV期患者,需要依据患者的年龄、一般状况和TP53等遗传学异常情况进行分层治疗。

 

关于MCL的分层治疗,对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合自体造血干细胞移植(ASCT)的患者,应选择利妥昔单抗联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗,缓解后进行ASCT巩固,ASCT后予利妥昔单抗或来那度胺维持治疗;对于年龄>65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者,则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗;高危患者(包括TP53突变、TP53和CDNK2A缺失、侵袭性变型、MIPI-c高危组)目前的免疫化疗方案获益有限,在治疗选择时可考虑BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、来那度胺为基础的治疗方案,CAR-T细胞治疗和(或)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗等。

 

强化疗方案中,以大剂量阿糖胞苷为基础的免疫化疗为主,邱教授提到R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT治疗方案是近年来临床研究采用较多的方案,也是国内较为推荐的治疗方案。非强化疗方案中,BR、VR-CAP、R-CHOP和R2是优选方案。有研究表明BR方案较R-CHOP方案可显著延长无进展生存期(PFS),且不良反应较小,但总生存期(OS)改善不显著。同时邱教授强调尽管伊布替尼联合利妥昔单抗有效率和缓解率较高,但仅限于老年非高增殖(Ki-67<50%)、肿瘤最大直径<10cm和非母细胞变型MCL。

*R-CHOP/R-DHAP:利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松/利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷、顺铂;BR:苯达莫司汀、利妥昔单抗;VR-CAP:利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,强的松和硼替佐米;R2:来那度胺、利妥昔单抗。

 

对于年龄≥65岁的患者,R-CHOP方案治疗缓解后推荐予利妥昔单抗维持治疗,可进一步改善OS。对于接受BR方案诱导化疗的老年初治患者,若达到完全缓解(CR),可不予利妥昔单抗维持,若仅达到部分缓解,利妥昔单抗维持可显著延长OS。

 

邱教授也提到近年来以BTK抑制剂,BCL2抑制剂或来那度胺为基础的治疗方案在初治MCL做了很多尝试如SHIEN研究和Triangle研究,也取得了非常不错的疗效,可以一定程度上改善免疫化疗的高毒性,易复发以及高危人群疗效欠佳的不足,但还需要更多研究证据支持。

 

对于接受一线治疗仅获得部分缓解(PR)的患者,考虑使用二线治疗方案进行挽救治疗,以改善缓解的质量;对于一线治疗缓解后又复发的患者或在初始治疗期间出现疾病进展的患者,首选参加临床试验。在没有合适的临床试验的情况下,可以考虑二线治疗。

 

R/R MCL的治疗

大部分MCL患者在初治后会面临疾病复发或难治(R/R),针对R/R MCL患者的治疗选择,指南结合相关研究进展有以下推荐:①.一线治疗后复发患者首选参加设计良好的临床试验,无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择,高危因素包括:TP53突变/缺失、CDKN2A缺失、侵袭性变型、Ki-67%>50%。②.非高危患者首选BTK抑制剂或来那度胺+利妥昔单抗治疗,特别是24个月内复发患者,24个月后复发患者可首选以苯达莫司汀为主的联合化疗,如R-BAC或BR方案,或其他既往未使用的方案。③.诱导缓解后年轻、有条件患者行减低剂量预处理的allo-HSCT,ASCT在复发/难治MCL患者中疗效欠佳,初诊治疗未应用ASCT,且二线治疗获得CR的患者可考虑。④.对于前期未应用利妥昔单抗维持治疗的患者,可在利妥昔单抗联合治疗有效后予利妥昔单抗维持治疗。⑤.BTK抑制剂治疗后复发的患者,R-BAC方案有效率高达83%(CR率60%),是优选方案。⑥.一线复发后伴高危因素或二线治疗未达CR或BTK抑制剂治疗失败患者应尽早考虑靶向CD19的CAR-T细胞治疗或异基因造血干细胞移植。

*R-BAC:利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷。

 

邱教授提到以BTK抑制剂或维奈克拉为基础的新药组合方案尽管可以获得更深的缓解,但大多数都是小样本量的探索性研究,不良反应较大,且多为非固定周期的治疗方案,需要更多的循证医学证据支持。

 

MCL新药研究进展

R/R MCL相关的新药研究初步结果显示,非共价BTK抑制剂、CDK4/6抑制剂、CD20×CD3双抗、ROR1抗体等可改善R/R MCL患者生存,目前研究仍在进行中,期待其最终临床研究结果,为MCL患者的治疗选择提供更多依据。

 

总结

 

初治MCL的治疗:MCL是高度异质性的淋巴瘤,分层治疗非常关键,高危MCL患者预后差,需探索新的治疗方式。目前利妥昔单抗联合含大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗后进行ASCT是年轻MCL患者的标准治疗方案。

 

➤高危和R/R MCL的治疗:CAR-T的应用为此类患者带来了新的治疗希望。

 

➤新药进展:小分子靶向药物联合方案是未来MCL的治疗选择,随着临床研究进一步开展,小分子靶向药物联合方案有望作为一线治疗。而无化疗方案适合老年低危MCL患者,能否作为一线治疗需更多研究证据支持。

 

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邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会(IMS)委员、国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家委员会委员

 

参考文献:

1.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版) [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(7) : 529-536.

 

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