孕期使用镇静助眠药，是否升高后代不良出生及神经发育结局风险？

医脉通导读

本项研究首次基于大规模人群数据库，评估了孕期使用镇静助眠药（苯二氮䓬及Z药）与后代发生不良出生（早产、小于胎龄儿）及神经发育（注意缺陷多动障碍[ADHD]、孤独症谱系障碍[ASD]）结局风险的相关性。

基于现有结果，孕期使用镇静助眠药与ADHD、早产、小于胎龄儿无因果关系；尽管ASD风险似乎有所升高，但同胞匹配分析及阴性对照分析结果均为阴性，提示上述相关性可能受到了某些社会及家族混杂因素的影响。

鉴于孕期未经治疗的焦虑及睡眠障碍本身即可能造成一系列不良后果，如早产、小于胎龄儿、胎盘早剥等，临床宜权衡用药利弊，实现治疗净获益的最大化。

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妊娠往往是一段充满应激的经历，五分之一的孕妇存在某种形式的焦虑，75%的孕妇报告在孕晚期存在睡眠问题。孕妇的焦虑及睡眠问题如不及时干预，可能对母子健康造成危害。

近年来，苯二氮䓬类药物及Z药（如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆）在育龄期女性中的使用逐渐增加。理论上，此类药物可穿越胎盘及胎儿血脑屏障，通过影响GABA能神经传递干扰胎儿大脑发育，增加神经发育障碍的风险。然而，目前仍缺乏探讨这一课题的大规模药物流行病学证据。

研究简介

通过分析中国香港2001年1月1日至2018年12月31日之间所有活产分娩婴儿的数据，香港大学Adrienne Y.L. Chan及其合作者评估了孕期使用上述两类药物（以下合称“镇静助眠药”）与后代出生及神经发育不良结局的相关性。该研究3月10日在线发表于Psychother Psychosom.（影响因子 25.617）。

本项研究比较了孕期暴露与未暴露于镇静助眠药的儿童发生以下四种不良结局的风险：1. 早产（孕龄＜37周）；2. 小于胎龄儿（出生体重低于同龄胎儿平均水平至少2个标准差）；3. 孤独症谱系障碍（ASD，基于ICD-9-CM: 299）；4. 注意缺陷多动障碍（ADHD，基于ICD-9-CM: 314，或处方相关治疗药物）。研究随访至2020年12月31日。

此类研究常见的方法学局限性在于混杂因素调整不足，致使结果难以解读。本项研究开展了同胞匹配分析及阴性对照分析，以评估家族及适应证等混杂因素对结果的影响。具体研究设计及统计学方法详见原文。

研究结果

针对早产及小于胎龄儿的分析共纳入533,445对母婴；针对ASD的分析共纳入532,342对母婴，中位随访时间8.76年（四分位距5.35-12.96年）；针对ADHD的分析共纳入379,188对母婴，中位随访时间10.91年（四分位距8.28-14.20年）。

图1 主要分析：直接比较孕期使用及未使用镇静助眠药

直接比较孕期使用及未使用镇静助眠药的主要分析显示，孕期使用镇静助眠药与早产（倾向性评分加权比值比[wOR] = 1.10, 95%CI = 0.97-1.25）、小于胎龄儿（wOR = 1.03, 95%CI = 0.76-1.39）、ADHD（倾向性评分加权风险比[wHR] = 1.15, 95%CI = 0.94-1.40）风险均无显著相关性，与ASD风险显著相关（wHR = 1.40, 95%CI = 1.13-1.73）。

表1 同胞匹配分析结果

然而在同胞匹配分析（表1）中，孕期使用镇静助眠药不仅与早产（wOR = 0.84, 95%CI = 0.66-1.06）、小于胎龄儿（wOR = 1.02, 95%CI = 0.50-2.09）、ADHD风险（wHR = 1.04, 95%CI = 0.57-1.90）仍无显著相关性，与ASD的相关性也不具有显著性意义（wHR = 1.10, 95%CI = 0.70-1.72）。

图2 阴性对照分析

阴性对照分析中，将孕期使用镇静助眠药与既往使用镇静助眠药者的后代进行比较，早产、小于胎龄儿、ADHD、ASD风险均无显著差异。

表2 亚组分析结果

基于药物种类及儿童性别的亚组分析中，早产、小于胎龄儿、ASD存在零星的阳性结果（表2加粗文字）。例如，相比于孕期未使用任何镇静助眠药，仅使用苯二氮䓬时后代发生ASD及早产的风险升高。相比于孕期使用苯二氮䓬，孕期使用Z药时后代小于胎龄儿的风险升高，但样本量较小且绝对风险很低。

敏感性分析的结果与主要分析相似。

结论

本项研究首次基于大规模人群数据库评估了孕期使用镇静助眠药与后代发生不良出生及神经发育结局风险的相关性。基于现有结果，孕期使用镇静助眠药与ADHD、早产、小于胎龄儿无因果关系；尽管ASD风险似乎有所升高，但同胞匹配分析及阴性对照分析结果均为阴性，提示上述相关性可能受到了某些社会及家族混杂因素的影响。

鉴于孕期未经治疗的焦虑及睡眠障碍本身即可能造成一系列不良后果，如早产、小于胎龄儿、胎盘早剥等，临床宜权衡用药利弊，实现治疗净获益的最大化。

文献索引：Chan AYL, Gao L, Howard LM, Simonoff E, Coghill D, Ip P, Lau WCY, Taxis K, Wong ICK, Man KKC. Maternal Benzodiazepines and Z-Drugs Use during Pregnancy and Adverse Birth and Neurodevelopmental Outcomes in Offspring: A Population-Based Cohort Study. Psychother Psychosom. 2023 Mar 10:1-11. doi: 10.1159/000529141. Epub ahead of print. PMID: 36907183.