抗抑郁药用于儿童青少年患者：早期不良反应概述

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抗抑郁药常用于治疗儿童青少年抑郁症、焦虑症及强迫症等，有助于减轻症状及改善功能。然而，此类药物治疗期间出现的不良反应也很常见，不仅增加了患者的痛苦，还经常导致过早停药。

一项今年发表于Pharmacotherapy.（Q1，影响因子6.251）的综述中，美国辛辛那提大学Jeffrey R Strawn等围绕抗抑郁药用于儿童青少年患者的不良反应展开了探讨，以下简要介绍治疗早期常见的不良反应及其管理：

图1 常见躯体不适在使用SSRIs的儿童青少年患者中的时间变化规律

不良反应的出现时间

关于儿童青少年患者使用抗抑郁药时发生不良反应的时间特点，相关研究很少探讨。然而，临床可以观察到，很多不良反应出现较早，但消失也很快，如消化道不适及激活症状；另一些出现相对较晚，如体重增加；还有一些可持续存在，如性功能问题。

针对治疗早期出现的一些不良反应，机体自身的动态生理变化即可应对，通常无需外力干预。例如，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）治疗早期出现的恶心与5-HT能强度急剧升高、胃肠动力增强有关；随着消化道5-HT受体的脱敏，上述不良反应通常会很快消失，即“一过性”。

与患者及其家属沟通药物不良反应时，很有必要区分一过性的不良反应和持续性的不良反应。对于很多患者而言，知道药物不良反应通常是短暂的而非持久存在，可显著减轻针对药物的焦虑和恐惧。

消化道不适

儿童青少年患者的消化道不适可能与SSRIs有关，但原发精神疾病也可能起到了作用，不应全部归咎于药物本身。事实上，消化道不适通常会随着治疗的进行逐渐改善，无论是药物治疗还是心理治疗。

SSRIs相关消化道不适与此类药物的中枢及外周效应有关，如直接作用于消化道5-HT受体及影响消化道动力。一项探讨SSRIs治疗儿童焦虑症及强迫症的meta分析显示，与安慰剂相比，使用SSRIs的患儿更容易发生腹痛（p < 0.001），而使用SNRIs的患儿更容易出现恶心（p < 0.001）。总体而言，SSRIs治疗不同疾病如抑郁症、焦虑症、强迫症时，恶心、腹痛及其他消化道症状的发生率大致相当。

就时间进程而言，目前规模最大的探讨SSRIs治疗儿童青少年焦虑障碍患者的研究（CAMS）显示，基于躯体症状清单，SSRIs组患者的腹痛在4周后已显著改善（p = 0.004），且这一改善在8周后（p = 0.006）和12周后（p < 0.001）得以维持。作为对比，安慰剂组患者的腹痛直到8周后才有所改善（p = 0.027）。

此外，SSRIs组患者的恶心在4周后已明显改善，但未达到统计学显著性意义（p = 0.053）；8周后（p = 0.016）和12周后（p = 0.002），这一改善已具有统计学显著性意义。作为对比，安慰剂组患者的恶心在4周（p = 0.332）、8周（p = 0.187）、12周（p = 0.209）后始终没有显著改善。

图2 使用安慰剂（上，左）与氟西汀（下，右）治疗时出现恶心的患者比例

与腹痛及恶心不同，4周、8周、12周后，使用舍曲林者的腹胀（p = 0.863, p = 0.461, p = 0.233）、腹泻（p = 0.944, p = 0.776, p = 0.489）、便秘（p = 0.872, p = 0.546, p = 0.241）均无显著改善。安慰剂组也呈现类似的趋势。

失眠

针对青少年抑郁症、焦虑症、强迫症患者开展的随机对照研究中，失眠的发生率为8%-19%，但也与基线失眠发生率及失眠的类型有关。一项较新的meta分析显示，SSRIs与治疗引发的失眠显著相关。青少年焦虑症及强迫症患者使用舍曲林后发生失眠的可能性约为安慰剂的2倍（RR 1.94），其他SSRIs与安慰剂无显著差异。

CAMS研究中，SSRIs组患者12周后的失眠频率/严重度显著改善（p=0.001），但4周后（p=0.256）及8周后（p=0.197）与基线无显著差异。安慰剂不影响失眠的频率及严重度。

SSRIs相关失眠可能与非5-HT能效应有关。例如，对于成年患者而言，抗抑郁药的多巴胺能效应越强，失眠通常也越常见。另外，从SSRIs，到SNRIs，再到TCAs和MAOIs，睡眠障碍的发生率越来越高；与之对应的是，这些药物单胺能作用机制的特异性越来越低。

很多患者的失眠是一过性的。对于治疗过程中出现的失眠，第一步可以考虑早上定时服用SSRIs，让药物峰浓度发生于白天而不是晚上。此外，SSRIs相关失眠与儿童青少年白天疲乏/困倦相关，提示两者之间存在联系，而非两种完全独立的不良反应。

确保剂量及给药时间合适之后，应关注患者的睡眠卫生情况，可以与失眠的认知行为治疗（CBT-I）相结合。药物干预前，还应排除可能诱发睡眠障碍的其他原因，如阻塞性睡眠呼吸暂停、缺铁性贫血等。一项针对儿童青少年精神科医师的大规模调查显示，失眠的青少年患者中有四分之一被考虑给予药物治疗，包括褪黑素、抗组胺药、唑吡坦、扎来普隆、曲唑酮等。

然而，使用SSRIs的患者联用曲唑酮应谨慎：青少年SSRI难治性抑郁治疗研究（TORDIA）中，当曲唑酮与可抑制CYP2D6的抗抑郁药（如氟西汀、帕罗西汀）联用时，没有一名患者的抑郁症状得到改善。这一发现在另一个青少年抑郁队列中得到了复制。上述现象可能与CYP2D6介导的药物相互作用及1-（3-氯苯基）哌嗪的蓄积有关；作为曲唑酮的代谢产物，后者与烦躁、易激惹、抑郁相关。

疲劳、乏力、镇静

疲劳、乏力、镇静之间存在很大的重叠，与抑郁焦虑障碍的核心症状也有重叠，致使其与治疗药物的关系难以厘清。因此，早在药物治疗开始前就需要系统评估这些症状。

SSRIs相关疲劳可能与具体药物的受体药理学有关。例如，帕罗西汀、西酞普兰（以及高剂量的艾司西酞普兰）具有抗组胺效应，可能与某些成年患者研究中更高的疲乏及镇静发生率相关。

一旦使用SSRIs的儿童青少年患者出现疲劳、乏力、镇静，临床可根据具体药物的药代动力学特征进行处理。大部分SSRIs吸收较快，药物峰浓度出现较早，因此可改为晚间给药。例如，使用舍曲林或艾司西酞普兰的患儿如果出现疲乏及镇静，考虑到两种药物的血药浓度达峰时间分别为4小时和接近8小时，因此晚餐时服药可能比较合适。空腹服药可能加快药物吸收，但这一效应在大部分SSRIs中并不显著。

如果改变服药时间的效果不理想，且睡眠卫生的提升空间也不大，则可以考虑换用另一种镇静风险较低的药物，如氟西汀。

激活症状

SSRIs相关激活症状包括活动增加、易激惹、失眠、脱抑制、烦躁不安、焦虑等，同样与抑郁焦虑障碍的核心症状存在重叠。激活症状在抗抑郁药治疗早期或加量时出现，伴随减量或停药消失，半衰期较长的抗抑郁药的消退时间也更长。

已有多项研究探讨了使用SSRIs的年轻患者的激活症状。如一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究中，氟伏沙明组22名儿童青少年患者中有10人（45%）出现了激活症状，安慰剂组23名患者中有1人（4%）出现了激活症状。氟伏沙明组的大部分激活相关事件发生在治疗的第4周，且血药浓度（而非剂量）越高的患者出现激活症状的可能性更高。另外几项研究则探讨了氟西汀、艾司西酞普兰等与激活症状的相关性。

图3 SSRIs相关激活症状的影响因素示意图

CAMS研究使用的躯体症状清单没有激活这一条目，研究者单独对此类症状进行了分析。结果显示，治疗12周后，使用舍曲林者的激活症状较基线显著改善（p＝0.001），但4周和8周后与基线无显著差异。

一般而言，SSRIs相关激活症状的管理主要包括减量和缓慢加量，降低每日总剂量或停药可有效改善激活症状。由于激活症状与更高的血药浓度直接相关，因此缓释制剂可能有帮助。此外，如果可以进行药物遗传学检测，则可以根据代谢型判断，使用哪些抗抑郁药时应缓慢加量或降低目标剂量。例如，针对CYP2C19慢代谢者，使用艾司西酞普兰应谨慎；针对CYP2D6慢代谢者，使用氟伏沙明应谨慎。

文献索引：Strawn JR, Mills JA, Poweleit EA, Ramsey LB, Croarkin PE. Adverse Effects of Antidepressant Medications and their Management in Children and Adolescents. Pharmacotherapy. 2023 Jan 18. doi: 10.1002/phar.2767. Epub ahead of print. PMID: 36651686.