国际视角｜ASCT前的PET状态是否与复发难治性滤泡性淋巴瘤患者的预后相关？

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。几十年来，大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）一直被认为是年轻、fit FL患者（通常<70岁）的一种治疗选择，目前大多数情况用于复发/难治性（R/R）FL患者。有研究表明，部分（30%-40%）FL患者在ASCT后可获得非常持久的缓解，这表明一些患者可能通过这种方法治愈。相反，大约三分之一的患者在接受ASCT后出现长期疲劳、感染和继发恶性肿瘤，在两年内复发，因此获益有限。

Pooled分析证明了PET-CT和基于PET的缓解评估在FL中的预后价值：在PRIMA、PET-Folliculaire和FOLL05研究的大型前瞻性患者队列中，一线治疗前的总肿瘤代谢体积可以预测无进展生存期（PFS）；对包括PRIMA、GALLIUM在内的独立大型随机临床研究以及3项独立研究（PRIMA、PET-Folliculaire和FOLL05）的合并数据进行的子分析表明，诱导免疫化疗后的代谢反应也与PFS密切相关。此外，关于R/R霍奇金淋巴瘤（HL）和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的研究表明ASCT前根据PET-CT或其他功能影像评估的缓解是强有力的预后因素。

鉴于缺乏FL ASCT前PET-CT与预后相关的证据，PET-CT在FL一线治疗后的预后价值明确，以及在R/R HL和R/R DLBCL中ASCT前的PET状态是强有力的预后因素，Toby A. Eyre教授等人开展了一项全国性、多中心、回顾性BSBMTCT注册研究，以探索在ASCT前接受PET-CT缓解评估的R/R FL患者的生存结局。研究者根据移植前的PET状态描述了172例R/R FL患者的生存结局，根据Lugano标准将患者分为完全代谢缓解（CMR）组和非CMR组，研究的主要终点为PFS。ASCT前的中位既往治疗线数为3（范围1-6），ASCT后的中位随访时间为27个月（范围3-70个月）。ASCT后所有患者的中位PFS为28个月（四分位数范围，23-36）。移植年龄、性别、自上次复发的月数、Karnofsky功能状态或造血干细胞移植共患病指数（HCT-CI）与ASCT前达到CMR之间无相关性。根据ASCT前的多维尔评分（连续变量1-5，风险比[HR]=1.32，P=0.049），115例（67%）达到CMR患者的PFS优于57例（33%）未达到CMR的患者（3年PFS率：50% vs 22%，P=0.011）。经多变量分析，PET状态与ASCT后的PFS（非CMR HR=2.02，P=0.003）、总生存期（OS）（非CMR HR=3.08，P=0.010）和复发风险（非CMR HR=1.64，P=0.046）独立相关。研究数据表明，ASCT前的PET状态具有明确的预后价值，可能有助于患者对ASCT进行选择。

Clémentine Sarkozy教授和Gilles Salles教授围绕该研究进行了评述。他们表示，目前FL一线标准治疗的10年OS率可达80%，但仍然会复发。早期研究证实，ASCT对于化疗敏感的复发患者是一种有价值的选择，患者的中位PFS和OS分别为5年和8年左右，与历史对照组的生存率相比较好。即使在利妥昔单抗时代，ASCT也是复发患者的一种选择。然而，ASCT并非无风险，其3年非复发死亡率约为3%，继发恶性肿瘤的风险显著增加。并且由于缺乏可靠的随机数据以及治疗R/R FL新药的出现，近年来ASCT的使用率显著下降。

一些研究探索了可能获益于ASCT的FL患者的特征：有研究探索了PRIMA研究的一线治疗失败的患者的生存结局，结果表明ASCT似乎能延长发生组织学转化的进展患者的OS，但对于组织学表现为惰性的患者则无此效果；一项回顾性研究表明，ASCT的明显获益主要表现在治疗开始24个月内出现疾病进展（POD24）的患者中，接受ASCT和标准治疗的患者的5年PFS率分别为51%和19%，OS率分别为77%和59%，值得注意的是，当分析所有计划接受ASCT的患者的数据时，只有PFS显示出差异，具有统计学意义；另一项研究表明只有在复发后早期（即在第一年）接受移植，ASCT才与POD24患者的良好预后相关。有数据表明，很大比例的早期进展患者出现了组织学转化，这为上述不同的发现提供了依据。

Toby A. Eyre教授等人首次报道了基于PET-CT的缓解评估在172例接受ASCT的FL患者中的预测价值。73例患者的POD24数据可用，其中45%的患者在一线治疗后被认为是POD24，与ASCT前的PET状态无显著相关性。结果显示移植时的PET状态可高度预测患者的预后：CMR组患者中位PFS为36个月，3年PFS率为50%；非CMR组患者中位PFS为22个月，3年PFS率为22%（HR=1.8，P=0.01）。在ASCT前未达到CMR的患者OS无显著缩短，复发风险增加。在多变量分析中，年龄和PET状态对PFS的影响仍然显著，而既往的治疗方案、较差的体能状态、PET状态和年龄与OS相关。值得注意的是，POD24状态与生存结局无关。总而言之，这是首次关于ASCT前的PET状态在R/R FL患者中预测价值的报道。研究结果表明，ASCT不太可能使未达到CMR的患者获益。该研究的主要缺陷是患者和既往治疗方法的异质性，这是回顾性研究设计所固有的。然而，这些结果进一步支持PET状态可以作为FL的有价值的预测工具。

虽然该研究表明，在ASCT前达到CMR与更优的PFS有关，但无法确定ASCT是否是化疗敏感性复发FL患者的最佳治疗策略，包括早期进展的患者。来那度胺联合抗CD20单抗已经广泛被用于替代细胞毒性方案。有研究表明axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为96-86%和77-69%，表明CAR-T细胞治疗也具有较好的疗效，即使是难治性患者。其他免疫疗法如双特异性抗体可能很快就会被应用。对于FL，毒性和疗效之间的权衡、成本以及患者的偏好将关系到最佳治疗方案的选择。因此，考虑到当前和未来管理的不确定性，Toby A. Eyre教授等人报告的研究结果需谨慎解释。

参考文献：

1.Eyre T A, Barrington S F, Okosun J, et al. Impact of positron emission tomography - computed tomography status on progression-free survival for relapsed follicular lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation[J] Haematologica. 2023 Mar 1;108(3):785-796.

2.Sarkozy C, Salles G. Positron emission tomography-computed tomography before autologous stem cell transplant in follicular lymphoma: coming too late[J]? Haematologica. 2023 Mar 1;108(3):661-662.