新医保，新未“莱” | 规范先行，医保护航，T-DM1推动HER2+乳腺癌全程规范化诊疗

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，被誉为“生物导弹”。T-DM1是首个在中国获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，并引领了HER2+乳腺癌早期辅助治疗以及晚期二线及后线诊疗模式的变革。为了助力“健康中国2030”伟大目标的实现，进一步改善肿瘤患者的生存状况，医脉通发起《新医保，新未“莱”》系列专家访谈，邀请业内顶级专家共同发声，畅谈乳腺癌临床诊疗思维、描绘患者生命新蓝图。本期我们邀请到烟台毓璜顶医院乔广东教授、辽宁省人民医院赫丽杰教授，畅谈HER2+乳腺癌早期及晚期规范化诊疗。

专家简介

统一标准，优选方案，T-DM1变革早期HER2+乳腺癌治疗格局

医脉通：通过进一步提高规范化诊疗水平来促进乳腺癌高质量管理是当前乳腺癌临床工作的重中之重。您所在的山东省烟台毓璜顶医院乳腺外科在乳腺癌高质量规范管理中取得了非常优异的成绩。能否请您结合临床实践经验谈一谈科室的特色建设，以及规范的新辅助治疗在早期HER2+乳腺癌系统治疗中的价值？

乔广东教授：标准化诊疗通过统一质量标准，避免发生治疗不足或治疗过度，从而给患者带来更多获益。2020年，烟台毓璜顶医院乳腺中心首次通过欧洲标准EUSOMA乳腺中心认证，近几年我国正在逐渐推进这类认证体系，国家癌症中心、中华医学会等各专业学会也都在推行诊疗规范化、标准化工作，其中HER2+乳腺癌全程诊疗路径的标准化工作已经取得很大进展。

目前，中国HER2+乳腺癌诊疗指南基本上达到与国际接轨，但在执行方面仍然存在差异，比如术前穿刺诊断比例，我院乳腺肿瘤术前穿刺诊断比例可以达到90%左右，但在很多地区这一比例明显偏低。只有完善的术前诊断，才能保证后续规范化的诊疗。对于手术，既往在20年前尚未成立乳腺专科的时期，对于保乳手术大多数临床医生持反对态度，认为其存在较高的复发风险，而如今保乳手术已经深入人心，兼顾了患者的生存与社会心理需求。

关于新辅助治疗的价值和适应人群，临床上在近10年来已经逐渐达成共识，对于大于2cm的HER2+乳腺癌，即使是淋巴结阴性的患者都要行新辅助治疗。新辅助治疗可为HER2+乳腺癌患者带来约50%的病理学完全缓解（pCR）率，有利于提高肿瘤偏大（如＞3cm）患者的保乳比例，不管是对于学科的规范化诊疗还是患者需求都具有重大意义。

医脉通：HER2+乳腺癌新辅助治疗后存在相当比例的non-pCR患者，KATHERINE研究证实，T-DM1突破性地改善了这部分患者的预后，并由此成为non-pCR患者标准的强化辅助治疗选择。结合临床实践经验，您认为T-DM1在早期HER2+乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者后续治疗中具有怎样的意义？

乔广东教授：中国抗HER2靶向治疗最早应用于晚期乳腺癌，在早期乳腺癌临床中的应用也有十几年的时间。无论是辅助治疗还是新辅助治疗，从最早的单靶到后续的双靶治疗，都显著提高了早期乳腺癌的治愈率和新辅助治疗的pCR率。尽管早期患者的预后得到明显改善，但仍有10%-20%的早期HER2+乳腺癌患者出现复发。根据KATHERINE研究数据^1，2，我们看到针对新辅助治疗后non-pCR的HER2+乳腺癌患者，T-DM1强化辅助治疗相较于曲妥珠单抗单靶或曲帕双靶均可带来更高的获益，因此对于这类患者，临床上会将T-DM1作为首选辅助治疗方案，但限于药物的价格和可及性问题，仍然有部分患者无法被纳入规范化的诊疗路径中。

乳腺癌的规范化诊疗是必经之路，其现实意义就是为临床提供正确的方向，并已经带来了可视化的获益。通过全程的诊疗规范化，临床可以为患者提供优选的治疗方案，但能否切实应用还受到药品价格的影响，T-DM1进入医保后必然会改变HER2+乳腺癌的治疗格局，在患者和医生的双重推动下，为更多HER2+乳腺癌患者带来获益。

克服耐药，安全管理，T-DM1提供晚期HER2+乳腺癌的全新治疗选择

医脉通：随着抗HER2+药物的发展，HER2+乳腺癌晚期二线治疗模式不断革新。EMILIA研究证实了T-DM1相比TKI在HER2+乳腺癌晚期二线治疗中的显著获益，成为ADC药物在晚期乳腺癌临床应用的里程碑。请结合临床研究进展，谈一谈HER2+乳腺癌晚期二线的规范化治疗？

赫丽杰教授：众所周知，抗HER2治疗对于HER2+晚期乳腺癌至关重要。抗HER2的靶向药物已经遍地开花，最早以曲妥珠单抗为基础，之后帕妥珠单抗问世，现在又出现了作用于细胞内的TKI小分子靶向药，以及以TDM-1为代表的ADC药物。众多药物研发的推陈出新，确实使HER2+晚期乳腺癌患者整体获益得到了大幅的提升，但一线抗HER2治疗仍无法避免耐药的发生。目前临床发现，在亚洲人群中占比47%-50%的PI3KCA突变导致的耐药是后续治疗的难点。

凭借在抗HER2治疗耐药患者中的独特优势，T-DM1为一线治疗耐药的HER2+乳腺癌患者提供了强有力的治疗选择。EMILIA研究³将TKI（拉帕替尼）+化疗与T-DM1+化疗进行了头对头比较，取得了OS和PFS双获益的惊艳数据。在亚洲人群中，中位PFS可达9.3个月，OS较对照组延长11.6个月，并且使死亡风险下降了57%。对于PI3KCA突变导致耐药的患者，T-DM1在ORR，PFS和OS方面都具有更好的效果。此外，对于曲帕双靶经治患者，T-DM1也能够使患者获得明显的总生存获益。

TKI药物吡咯替尼也是晚期HER2+乳腺癌二线治疗的可选方案，不过在PHENIX研究⁴中吡咯替尼治疗的OS并无获益；PHOEBE研究⁵中吡咯替尼虽有OS获益，但不及T-DM1亚洲人群获益，且曲妥珠单抗耐药人群无明显OS获益，HR值为0.94，死亡风险仅下降6%。尽管缺乏头对头研究，但以上数据依然可以佐证T-DM1相对于TKI具有更显著的生存改善，奠定了ADC药物在二线晚期HER2+乳腺癌治疗中的基石地位。

除卓越的疗效外，T-DM1在不良反应方面也取得了良好结果。相对于TKI药物，T-DM1的3级以上不良反应发生率较低，安全性可控。相对于同属ADC药物的T-DXd，T-DM1的胃肠道反应、贫血、白细胞减少、疲劳、脱发和食欲减退的发生率较低，其中发生停药或出现中断治疗相关性的AE发生率仅为T-DXd的1/3-1/2，使得患者在治疗过程中具有较高的生存质量，从而保障患者依从性，使其得到持续获益。

医脉通：作为乳腺癌抗HER2领域首个ADC药物，T-DM1在临床已经得到较广泛的应用，在被纳入2023年医保目录后，势必也将实现更高可及。请结合真实体验，分享一下在晚期HER2+乳腺癌临床中规范应用ADC药物的实践经验。

赫丽杰教授：对于规范应用ADC药物，首先要从不良反应的管理着手。T-DM1相比于TKI药物具有较好的安全性，目前在临床上对于老年或有合并症的患者，均未出现需要剂量调整的情况。对于T-DM1，血小板减少相对于其他不良反应比较明显，医生需要在治疗前进行血项检查，并在治疗周期过程当中实时监测血小板的情况，根据共识及T-DM1药品说明书的指导进行药量调整、升血小板治疗或血小板输注。

在临床实践中，除了医生需要把控T-DM1的管理外，还要进行多方面的指南巡讲，组织一些学术活动甚至是患教活动，让基层医生和患者能够对T-DM1的疗效和安全性有更好的了解，让患者接受规范化治疗的同时，保证药物使用更加安全，提升患者的依从性，从而最大化患者获益。总体而言，T-DM1具有优异的生存获益及良好的安全性，同时具有全新的克服耐药机制，适合亚洲患者，为助力健康中国2030目标的实现起到了巨大作用。作为肿瘤科医生，对于T-DM1抱有极大期待，希望它进入医保后，提高患者可及性，增加医生临床应用经验，转变成更加普及的晚期乳腺癌用药。

参考文献：

1. Von Minckwitz, et al. SABCS 2018. Abstract GS1-10.

2. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.

3. Dieras V, et al..Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732⁃742.

4. Yan M, et al. Transl Breast Cancer Res 2020.

5. Xu B, et al. 2020 ASCO, abstract 1003.