儿童急性重症溃疡性结肠炎，如何阶梯用药？

作者：高丽丽

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溃疡性结肠炎（UC）是消化系统常见病，其为一种慢性、非特异性炎症性肠病，以结直肠黏膜呈连续性、弥漫性炎症改变为特点，属于炎症性肠病（IBD）范畴。UC可分为活动期、缓解期，还可分为轻度 UC、中度UC、重度UC，主要表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便、里急后重，多呈反复发作，病情轻重不等。

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）是儿童消化系统的急重症，儿童ASUC是儿童溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）≥65分，儿童期起病的UC与成年人相比，其病变范围更广，病情进展更快，严重并发症风险更高。儿童ASUC治疗措施包括抗细菌或病毒感染治疗、营养支持、纠正水电解质紊乱、预防血栓形成、糖皮质激素治疗、免疫抑制剂或生物制剂治疗等。目前儿童ASUC治疗药物包括糖皮质激素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂等，可单独或联用。静脉用糖皮质激素为ASUC治疗的一线用药，糖皮质激素治疗3-5d症状无改善者，可选用免疫抑制剂或生物制剂用于二线挽救治疗。

一、抗感染治疗药物

不推荐无胃肠道或肠道外感染的儿童ASUC者常规使用抗菌药物，当怀疑合并艰难梭菌感染等时，可经验性使用抗菌药物治疗。儿童ASUC者常合并胃肠道感染，其中最常见艰难梭菌。可选用糖肽类药物万古霉素（口服）为艰难梭菌感染的一线用药，推荐剂量为10mg/kg，4次/d，疗程为10-14d。无法口服万古霉素者可选用硝基咪唑类药物甲硝唑，推荐剂量为7.5-10mg/kg，3次/d，最高剂量为2g/24h，疗程10-14d。万古霉素有肾耳毒性，避免与耳肾毒性药物合用。甲硝唑可引起粒细胞减少及周围神经炎等，神经系统基础疾患及血液病者慎用。

儿童ASUC者结肠巨细胞病毒（CMV）感染显著增加，可选用更昔洛韦（（GCV，静脉滴注），建议剂量为5 mg/kg，2次/d，疗程21d，症状缓解3-5d后可考虑改为口服缬更昔洛韦（VGCV）序贯治疗。GCV可引起白细胞减少症、血小板减少症、贫血、肝功能异常等，肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降≤25×10⁹/L和0.5×10⁹/L或至用药前水平的50%时需停药。VGCV可引起胃肠道反应、头痛、骨髓抑制、失眠、眩晕等。

二、5-氨基水杨酸（5-ASA）

如柳氮磺吡啶（SASP）、巴柳氮、奥沙拉秦、美沙拉秦，能抗炎，可用于UC的治疗。

因5-ASA可能致急性结肠炎反应，使用前需停用5-ASA以排除药物不耐受，在临床症状显著改善后再考虑使用。可引起恶心呕吐、腹痛、胰腺炎、肾损害、头痛、骨髓抑制、溶血性贫血、肺炎、心包炎、皮疹等。

三、糖皮质激素

有强大的抗炎与免疫抑制作用，为儿童ASUC的初始治疗药物，初始治疗建议静脉注射糖皮质激素（IVCS）。

甲泼尼龙静脉注射推荐剂量为1mg/(kg·d)（最高剂量为40mg/d），1次/d。既往口服糖皮质激素治疗效果不佳者或病情较重者推荐1.5mg/(kg·d)（最高剂量为60mg/d），分1-2次使用，临床症状好转后迅速减量至1mg/(kg·d)（最高剂量为40mg/d）。

对IVCS治疗第3天PUCAI＜45分的儿童，继续IVCS治疗，当PUCAI＜35分时可考虑改为口服糖皮质激素继续治疗。对治疗第5天PUCAI＜35分的儿童，可继续糖皮质激素治疗。

可引起消化道反应、高血压、血糖异常、低钾、感染、类固醇肌病、骨质疏松与骨折、类柯兴综合征症状等。禁用于局部或全身细菌、病毒和真菌等感染者，新近行胃肠吻合手术者，活动性消化性溃疡病者，较重的骨质疏松者，曾患或现患严重精神疾病者等。

四、英夫利昔单抗（IFX）

IFX是抗TNF-α人鼠嵌合体免疫球蛋白G1单克隆抗体，可阻断炎症、改善IBD病情，是既往糖皮质激素、硫唑嘌呤维持治疗无效儿童ASUC者的首选二线用药。

轻中度UC者IFX标准剂量推荐5 mg/kg，诱导时间为第0周、2周和6周，5 mg/kg剂量在ASUC者中可能效果不佳。通常需强化诱导，较标准IFX诱导需更高剂量，剂量可达10mg/(kg·次)，并缩短时间间隔如0周、1周和4-5周，有效者在维持治疗中可逐渐减量至标准剂量。

可引起药物输注反应、感染、迟发型变态反应、自身抗体及药物性红斑狼疮、神经系统受损、肝功能异常、白细胞或血小板减少等。用药过程中需监测药物浓度水平，建议增加一种免疫抑制剂维持治疗至少6个月。禁用于中至重度心衰（美国纽约心脏学会心功能分级III或IV级）者、活动性结核病或其他活动性感染（包括脓肿、脓毒症、机会性感染等）者。使用IFX期间禁忌接种活疫苗。

五、钙调神经磷酸酶抑制剂

如环孢素、他克莫司。

①环孢素　

环孢素属于免疫抑制剂，可抗炎，主要作为糖皮质激素治疗无效的儿童ASUC者的补救治疗。

环孢素静脉滴注待症状缓解后可改为口服用药，并过渡到硫唑嘌呤维持治疗。推荐剂量为2mg/(kg·d)时血药浓度在150-250ng/ml，剂量为4mg/(kg·d)时血药浓度在300-350 ng/ml，缓解后改为5-8 mg/(kg·d)口服，3-4个月后停药。

常见肾功能损害、恶心呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻胃炎、胃肠炎、可逆性胆红素升高、肝酶升高、高血压、多毛、感染、齿龈增生等，少见白细胞减少、血小板减少、高血脂症、低镁血症、高钾血症、头痛、精神错乱、耳鸣、运动障碍、肿瘤等，用药期间需密切监测药物浓度。与大环内酯类药物、伊曲康唑、氟康唑、甲泼尼龙（高剂量）、氯喹等合用，可增加环孢素的血药浓度。与苯妥英钠、利福平等合用，可降低环孢素的血药浓度。与万古霉素、阿昔洛韦、甘露醇、呋塞米、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）等合用，可使肾毒性增加。用药期间避免接种减毒活疫苗，结束治疗后至少3个月才可接种减毒活疫苗。

②他克莫司　

他克莫司（FK506）属于免疫抑制剂，有很强的免疫抑制作用，有较强的抗炎作用，与环孢素相比其抑制T细胞活化的作用更强，对成年ASUC者的短期诱导治疗与长期维持治疗有疗效，但作为儿童ASUC者的二线治疗仍需进一步研究。推荐口服他克莫司0.1-0.2 mg/(kg·d)，血药浓度为10-15ng/ml。

可引起心动过速、缺血性冠状动脉疾病、贫血、白细胞异常、血小板减少、震颤、头痛、耳鸣、腹泻、恶心、肾损伤、血糖异常、高血压、高血钾、肝功异常、感染、失眠等。他克莫司主要经CYP3A4代谢，影响CYP3A酶系统的药物可影响其血药浓度。CYP3A酶抑制剂如红霉素、克拉霉素、唑类抗真菌药物等可升高他克莫司的血药浓度，联用时需降低其剂量；CYP3A酶诱导剂如利福平等可降低他克莫司的血药浓度，联用时需增加其剂量，以免影响疗效。

参考文献：

1溃疡性结肠炎中西医结合诊疗专家共识[J].中国中西医结合杂志,2023,43(1):5-11

2中成药治疗溃疡性结肠炎临床应用指南（精简版，2022年）[J].中华消化杂志,2022,42(12):793

3叶晓琳等.儿童急性重症溃疡性结肠炎的优化治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(23):1777-1779

4生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见[J].中华炎性肠病杂志,2021,5(3):193-202

5抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）-国卫办医发〔2015〕43号附件

6骨关节炎临床药物治疗专家共识[J].中国医学前沿杂志,2021,13(7):36

7儿童免疫相关性疾病临床实用热点问题专家建议系列之三-环孢素在中国儿童免疫相关疾病中的应用建议[J].中国实用儿科杂志,2020,35(6):417-424

8他克莫司在狼疮肾炎中应用的中国专家共识[J].中华风湿病学杂志,2017,21(7):483-485

9老年皮肤瘙痒症诊断与治疗专家共识[J].中国皮肤性病学杂志,2018,32(11):1233-1236