3·20中国血小板日 | 马军教授：CSCO指南规范引领，CTIT防治有据可循有药可医

随着酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等靶向和免疫疗法不断取得进展，单药和各种联合方案被用于各种肿瘤和血液疾病的治疗，带来生存获益的同时，也常导致血小板减少症，不仅增加出血风险，还限制了相关诊疗计划，影响临床疗效¹。

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了国际首部《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022版）》，首次定义了肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），不仅涵盖了化疗所致血小板减少症，也包括了放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症¹，让临床血小板减少症的管理有章可循、有药可用。

2023年3月20日是第八个“中国血小板日”，“关注健康，好好爱自己”是今年的主题。值此之际，医脉通有幸邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授接受采访，就常见的血小板疾病、抗肿瘤治疗新模式下CTIT的治疗和预防为大家答疑解惑。

医脉通：3月20日是“中国血小板日”，该活动日旨在提高公众对血小板疾病的认知。借此机会，请您为大家简要介绍一下常见的血小板疾病。

马军教授

血小板的主要功能是参与止血和组织修复，其数量取决于体内生成、分布和破坏的平衡。常见的血小板疾病可以根据血小板的数量和功能改变分为以下几类²：

血小板减少症：主要包括原发免疫性血小板减少症和继发性血小板减少症，其发病机制可能是由感染、免疫、药物等因素引起的血小板生成障碍、破坏增加或分布异常，例如化疗、靶向治疗引起的血小板减少。

血小板增多症：主要包括感染、炎症和缺铁性贫血等引起的反应性血小板增多症，原发性血小板增多症以及其他伴血小板增多的血液系统疾病。

血小板功能障碍：主要包括巨大血小板综合征、血小板无力症等先天性血小板功能障碍性疾病和药物、疾病等引起的获得性血小板功能障碍性疾病。

医脉通：血液肿瘤常规治疗与新治疗方式导致的血小板减少症有何差异？血液肿瘤治疗相关血小板减少症在治疗和管理方面与实体瘤有何差异？目前的治疗现状如何？

马军教授

新型治疗方式导致血小板减少的原因以及疾病特点更加复杂。继发免疫性血小板减少是免疫检查点抑制剂引发CTIT的主要原因，大多数继发性血小板减少症发生在用药后12周内，表现出延迟性特征^1,3。CAR-T疗法相关血小板减少往往比化疗后持续时间长、程度重，患者的生活质量及长期生存受到影响⁴。

血液肿瘤相关CTIT一般比实体瘤严重，因为血液肿瘤疾病本身可能存在血小板减少，譬如急性白血病患者的骨髓受到白血病细胞严重侵犯，造血干/祖细胞和造血微环境遭到破坏，骨髓造血功能因而受到抑制，患者常出现血小板减少⁵。因此，血液肿瘤相关CTIT的处理有别于实体肿瘤，需要更加积极地治疗和预防。

目前CTIT的治疗手段包括输注血小板和使用升血小板药物。血小板输注可快速而有效地提升外周血血小板水平，预防或治疗出血。但血小板输注增加血源性感染的风险，且反复输注诱导抗体产生，易导致无效输注，因此有必要使用升血小板药物来规避血小板输注带来的相关问题。临床实践中常用的升血小板药物包括重组人血小板生成素（rhTPO）、重组白细胞介素11（rhIL-11）和促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。rhTPO可缩短血小板减少的持续时间、减少血小板输注需求，然而rhTPO在临床治疗中容易产生抗体，不适合长时间治疗。rhIL-11可增加心血管事件的发生率，不宜用于既往有水钠潴留、心力衰竭、房性心律失常或冠状动脉疾病史的患者。

肿瘤患者常伴有多种合并症，病情复杂多变，我们主张使用更安全有效的药物来治疗CTIT。既往研究数据显示TRO-RA类药物有治疗CTIT的潜力。海曲泊帕是小分子、非肽类TPO-RA，不具有肽类TPO-RA的免疫原性，为CTIT提供了新的治疗策略。CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022版）》也已将TPO-RA纳入CTIT有出血患者治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据）¹。

医脉通：血小板减少症的治疗和管理，特别是院外管理，关乎抗肿瘤治疗结局和患者预后，能否分享下目前的治疗策略及干预时机相较以往有何变化？

马军教授

我们现在提出了二级预防策略，即对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，预防性应用促血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证下一次化疗能够足量、按时进行为目的¹。血液肿瘤大多无法完全根治，需要长期药物维持缓解，因此许多患者在院外经历CTIT，口服药物更便于CTIT的院外管理。

海曲泊帕是一类口服TPO-RA，可与TPO-R的跨膜区相结合，刺激巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成。因海曲泊帕与内源性TPO的作用位点不同，故不与内源性TPO竞争受体，且二者具有协同效应，联合使用可进一步升高血小板计数，缩短血小板的恢复时间。我们已完成的真实世界研究进一步证明了此结果，海曲泊帕单药治疗CTIT的疗效良好，联合rhTPO或rhIL-11能取得更好的疗效。我和秦叔逵教授牵头开展的海曲泊帕治疗CTIT的III期临床试验（CTR20192643）已获得批准并在积极进行中，期待该试验的结果为海曲泊帕治疗CTIT提供更高质量的证据。

医脉通：您去年组织编写并发布了首部《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022版）》，今年的指南会有哪些更新？

马军教授

既往抗肿瘤治疗多采用化疗、放疗和手术，故而临床更关注放化疗所致血小板减少症。随着靶向药物（例如BTK抑制剂、MET抑制剂、PARP抑制剂）和免疫药物广泛进入临床，这些药物引起的血小板减少症越来越多地受到临床的重视。考虑到这类药物导致血小板减少症的机制与放化疗有所不同，因此2022年我们将放化疗、免疫、靶向治疗等导致的血小板减少症统一定义为CTIT，并出版了《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022版）》以指导CTIT的临床管理。随着循证医学的更新，今年将更新发布2023年版CTIT指南。

医疗服务的中心是患者，临床决策应以患者为导向。尊重每位患者的需求，通过精准化、个体化的治疗以及全程管理，让患者达到临床治愈是每一位医生的追求。CTIT的防治是肿瘤患者全程管理中的重要一环，其解决方法主要是更新CTIT治疗手段。开展临床试验和真实世界研究将为CTIT的治疗和预防提供更多方法，减少CTIT的发生和不良影响，保证抗肿瘤治疗得以顺利进行。

非常高兴参加第8个“中国血小板日”活动。希望通过2022年和2023年两次CTIT指南的更新，让肿瘤科、血液科以及其他相关科室诊疗CTIT时有据可循、有药可医。也希望通过“中国血小板日”这一疾病宣传日提高医生和患者对于CTIT的认识，让肿瘤患者有更佳的预后。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主席

中华医学会血液学分会前任副主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤协会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南(2022)[M].人民卫生出版社(北京), 2022.

[2] 王吉耀，葛均波，邹和建. 实用内科学（第16版）[M]. 北京:人民卫生出版社. 2022.

[3] 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组. 肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识[J]. 肿瘤, 2021, 41(12):812-827.

[4] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组. 嵌合抗原受体T细胞治疗相关血液学不良反应临床管理中国专家共识（2022年版）［J/CD］. 中华移植杂志:电子版, 2022, 16(1):13-19.

[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟. 急性白血病化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识. 《白血病·淋巴瘤》.2019,28(4):193-197.