EC²大咖食力论道 | 食管癌全程优化管理迎接免疫2.0时代！

近几年来，食管癌免疫治疗的研究异彩纷呈，不仅有晚期一线治疗的浓墨重彩，还有围手术期治疗的多点开花，以及转化治疗的探寻求索。伴随着众多研究结果的公布，免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗甚至围手术期治疗的适应症不断获批，成熟可靠的研究数据及多个获批药物对我国食管癌免疫治疗的临床实践产生了巨大影响，食管癌也正式进入免疫治疗时代。因此，本期“EC²大咖食力论道”特别邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院王颖教授为主持，宁波市医疗中心李惠利医院沈韦羽教授、汕头大学医学院第一附属医院谢泽锋教授、浙江省肿瘤医院王长春教授和南京鼓楼医院肿瘤中心任伟教授为讨论嘉宾，共同探讨食管癌免疫治疗的临床进展和应用现状，并就MDT经验展开畅谈。

辅助治疗：

桃花春色暖先开，明媚谁人不看来

沈韦羽教授：我国食管癌以鳞癌为主，确诊时多为中晚期，新辅助放化疗（nCRT）后联合手术治疗被认为是局部晚期食管癌患者标准治疗方案之一。然而，即使接受了该模式治疗，仍有约50%的患者在2年内会出现复发或远处转移¹。怎样降低、延缓，甚至消除这种失败是目前临床亟需讨论和解决的问题。有研究表明辅助化疗可延长食管鳞癌的无病生存期（DFS），却对总生存期（OS）无明显影响²，此外食管癌患者术后普遍体质较差，无法耐受化疗，因此食管鳞癌术后是否常规进行辅助化疗一直存在争议，在这一背景下，CheckMate-577研究应运而生。

经过24个月随访时间，术后辅助纳武利尤单抗治疗组的中位DFS显著优于安慰剂组（22.4个月 vs 11.0个月；HR＝0.69；P＝0.0003）。并且亚组分析显示，腺癌组的中位DFS分别为19.4个月和11.1个月（HR=0.75）；鳞癌组的中位DFS分别为29.7个月和11.0个月（HR=0.61），获益更佳³。纳武利尤单抗还降低了远处转移率（39％ vs 29％）和局部转移率（17％ vs 12％），并显著延长患者的无远处转移生存期（DMFS）（29.4个月vs 16.6个月）⁴，在安全性上，耐受性较好，常见不良反应仅为1～2级。目前随访仍在进行中，免疫治疗在提高远期疗效和延长OS获益上初见端倪。

图1：纳武利尤单抗组和安慰剂组在总人群中的DFS

图2：纳武利尤单抗组和安慰剂组在食管腺癌和食管鳞癌中的DFS

图3：纳武利尤单抗组和安慰剂组的DMFS

王颖教授：CheckMate-577填补了食管癌术后辅助免疫治疗的空白，在临床实践中，我们不仅要关注免疫治疗的疗效，同时也要关注患者对化疗的耐受性、免疫治疗相关不良反应（irAEs）的识别和处理以及通过免疫微环境筛选优势人群等方面。

王长春教授：在2000年之前，我院对部分肿瘤负荷较大或淋巴结转移的食管癌患者进行术后辅助化疗，然而患者的生存时间并未延长。8年以前我院也开展过一项单中心、随机对照研究，依旧未得到术后化疗使患者获益的确切证据。有证据表明，术后化疗对部分高的N分期病人有可能获益。目前，CheckMate-577研究证实了辅助免疫治疗的疗效，为广大食管癌患者带来福音。另外，对食管癌进行分子分型并选择性使用药物可能会进一步扩大辅助治疗的益处。

王颖教授：通过分子分型更加精准地筛选出不同的治疗模式，或许能够更好地应答不同分子分型的患者，这是非常有前瞻性的理念。

新辅助治疗：

乱花渐欲迷人眼，浅草才能没马蹄

任伟教授：CROSS和5010研究表明新辅助放化疗是一种高循证医学证据的治疗模式，但因国内放疗模式往往未掌握在外科医生手中，因此新辅助放化疗的临床应用较少。而国内新辅助化疗研究一直未达到9907和1109研究⁵的疗效，故而应用亦不普遍。CheckMate-577研究无疑给食管癌新辅助治疗带来了更多新的治疗启示和探索空间。这种有效模式是否可以提前到术前进行？目前新辅助免疫联合放化疗/化疗的多项研究正在开展，部分研究已经显示出惊人的疗效，如TD-NICE研究⁶、PALACE-1研究⁷等，病理学完全缓解（pCR）率由CROSS和5010⁸的49%-43%进一步提高到55%-56%，但这些仅为近期疗效，且研究样本量较小，食管癌新辅助免疫联合治疗的有效性和安全性还有待大型随机对照研究（RCT）证实，我相信未来食管癌围手术期治疗在免疫检查点抑制剂的加持下会出现新的格局。

王颖教授：食管癌新辅助免疫联合治疗的近期疗效已得到验证，未来前景可期。同时，面对MDT开展困难的问题，期望各医院积极推动、鼓励MDT的落地实施。

谢泽锋教授：鉴于CROSS和5010研究的成功，目前新辅助免疫联合治疗均是延续新辅助放化疗模式进行。在用药周期方面，新辅助免疫联合治疗以2-3周期居多；而新辅助治疗与手术间隔时间，一般为4~6周¹，太快或太迟手术均会增加手术难度。此外，从各中心交流数据来看，未发现不同新辅助免疫联合治疗方案会明显增加手术操作难度或术后并发症等。在全程管理下，围手术期免疫治疗是可控的。

王颖教授：新辅助免疫联合治疗在不影响手术的情况下，同时保证了用药安全性，有望作为未来新辅助治疗方案的新选择。

晚期治疗：

满眼生机转化钧，天工人巧日争新

任伟教授：CheckMate-648是一项评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管癌的大型III期研究，该研究主要有以下三大亮点：

•研究共纳入970例食管鳞癌患者，是食管鳞癌晚期一线免疫治疗领域规模最大的研究；

•各队列患者基线特征均衡，覆盖各种疾病状态的晚期患者，包括转移性、局部复发和远处复发转移，且亚洲人群占70%以上；

•与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组在PD-L1 TPS≥1%人群和全人群中的OS均有所改善，其中PD-L1 TPS≥1%人群的获益更加明显⁹。

2023 ASCO GI会议中CheckMate-648公布了29个月长期随访数据，结果表明，纳武利尤单抗联合化疗继续表现出有临床意义的生存获益、持久的客观缓解率（ORR）以及可接受的安全性¹⁰，进一步支持了免疫治疗在晚期食管鳞癌中的确切疗效和治疗地位。

图4：CheckMate-648研究29个月长期随访数据

王颖教授：CheckMate-648研究不仅样本量最大，且亚洲人群比例高，近期疗效和远期疗效均收获颇丰，这对中国临床实践具有重要的借鉴意义。

谢泽锋教授：在转化治疗方面，首先，对于局部可切除食管癌，尤其是3b期患者，MDT的作用尤为重要。其次，转化治疗方案包括新辅助放化疗和新辅助化疗，我国CSCO指南将以上两种方案列为I级推荐²。而新辅助免疫联合化疗由于缺乏III期临床数据被列为III级推荐。三种方案孰优孰劣呢？我认为在多学科诊疗模式下，三种方案不应相互排斥。若患者在接受2个周期的新辅助免疫联合化疗后出现疾病稳定（SD）或疾病进展（PD），可再考虑给予新辅助放化疗，为患者争取更高的转化治疗机会。因此，治疗模式的排兵布阵也是当前值得探讨的另一问题。

王颖教授：MDT是局部晚期食管癌治疗的核心，若医疗机构能够将MDT工作常规化、常态化，将更有利于患者全程优化管理。

沈韦羽教授：转化治疗是当前食管癌治疗的热点话题，与新辅助治疗不同，转化治疗的适宜人群为较晚期的3b期患者。对此类患者，首先应以根治性治疗为目的，如同步放化疗，部分患者甚至行全量放疗。另外，对于寡转移患者，在新辅助免疫联合化疗后，若不适合手术治疗，可考虑再行放疗或者巩固治疗，直至达到可切除状态。该过程对外科医生来说是一大挑战，尤其是经过全量放疗后的患者，手术难度会进一步加大。

王颖教授：转化治疗需结合患者具体的病情条件，然后给予患者个体化的综合治疗，这一思路也体现了因地制宜的战略性思维。

MDT诊疗：

看似寻常最奇崛，成如容易却艰辛

沈韦羽教授：我院MDT团队由胸外科牵头，放化疗、肿瘤科和呼吸科一起参与，每周的固定时间会展开多学科深入交流。对于胸外科来说，开展MDT不仅没有影响到手术量，还减少了术后治疗的工作量，为临床工作带来了极大的便利。

王颖教授：真理不怕辩论，多学科的讨论和交流更加保障了食管癌患者的利益。

谢泽锋教授：我院规定凡是恶性肿瘤必须开展MDT，因此目前我院每周开展两次MDT讨论。若患者为早期食管癌，我院一般通过微信群的线上方式开展MDT；若病例较为复杂，如潜在可切除的患者，我院会开展线下MDT。目前为止，争议较大的是早期黏膜下病变和局部晚期食管癌患者，这两类患者的MDT是务必要重视的。

王颖教授：早期食管癌患者也应当被关注，除了内科、外科、放疗三大支柱科室以外，也鼓励内镜科的医生多参加MDT工作，共同体现多学科的优势。

任伟教授：我院的MDT由消化系统肿瘤的MDT逐渐演变为食管外科的MDT，MDT需要利用各科室额外的时间，因此是件有情怀的事情。除了MDT，我院也在推行全流程管理，通过大数据抓取潜在的食管癌患者并随访，无论是早期还是晚期患者，我们均鼓励患者参与我院MDT讨论，进而减少患者流失，这是我院的一大亮点。

王颖教授：随访可以增加患者依从性，也体现了医学的人文性。但随访需要大量的人力和时间，也需要管理层的重视和组织，才能够系统有序地推进，提高随访率看似简单却难以实现理想状态。

王长春教授：我院是由胸外科牵头组建的胸部肿瘤MDT，我认为年轻医生从MDT中受益匪浅，除了学习外科知识，年轻医生还可以深入了解食管癌的综合治疗手段。

王颖教授：MDT对年轻医生的经验增长和各种学术理念的快速提高有特别意义，鼓励年轻医生群体多多参与MDT工作。

总结

王颖教授：近年来，免疫治疗不断取得突破性进展，CheckMate-649、CheckMate-648、CheckMate-577等研究的成功使得免疫治疗在上消化道肿瘤领域进入全部位（胃癌、食管癌、胃食管连接部癌）、全类型（鳞癌、腺癌）、全病程（辅助治疗、晚期一线、晚期后线）的“三全”时代。随着免疫联合其他疗法研究的继续开展、治疗方案的选择优化以及生物标志物的探索，期待未来有更多的突破引领食管癌免疫治疗2.0时代，让精准免疫治疗的春光真正惠及每一位食管癌患者。

专家简介

参考文献：

1. 温晶媛,沈文斌,祝淑钗.局部晚期食管鳞癌全新辅助治疗可行方案的探索[J].中华放射肿瘤学杂志,2023,32(1):65-69.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022.

3. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

4. Moehler, M et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate 577, Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.

5. KATO K YOSHINOTI I, HIROYUKI D, et al. A randomized controlled phase ll trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advancedesophageal cancer, JCOG 1109 NExT study Presented at the Oral Presentation presented at the ASCOGI 2022 Annual Mceting, Jan 20-22. 2022. Virtual Meeting.

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8. Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004.

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10. Ken Kato, MD, Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 29-month follow-up from CheckMate 648. 2023 ASCO GI Abstract 290.

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