新指南就此诞生！2023.V1版NCCN肝细胞癌诊疗指南更新解读

近日，NCCN肝胆肿瘤诊疗指南迎来了2023.V1版的更新，但与既往版本不同的是，本次更新版指南全文仅有1页。

本次更新中，肝胆肿瘤诊疗指南被正式拆分为肝细胞癌诊疗指南和胆道癌诊疗指南，这同时宣告了NCCN首本肝细胞癌诊疗指南（2023.V1）的正式诞生¹。

与2022.V5版指南²相比，2023.V1版指南在肝细胞癌（HCC）的诊断和治疗，特别是晚期全身治疗的用药选择上进行了大量的内容更新，医脉通编辑将主要内容整理如下。

HCC-4
潜在可切除或可移植患者

更新了此类患者的首选治疗策略，在条件适宜的情况下，移植被增加作为首选策略之一。

2022.V5版与2023.V1版HCC-4的推荐对比

HCC-D
手术原则

新增条目：“迄今为止，尚无任何术后辅助治疗方案显示获益，相关临床试验正在进行中。”

2023.V1版手术原则

HCC-G
一线全身治疗

其他推荐方案中，度伐利尤单抗的证据等级由2A类更新为1类；

某些情况下有用的方案中，纳武利尤单抗（若不适用于酪氨酸激酶抑制剂或其他抗血管生成药物）（仅限Child-Pugh A级或B级患者）更新为纳武利尤单抗（仅限Child-Pugh B级患者），证据等级由2B类更新为2A类；

某些情况下有用的方案中，新增阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（仅限Child-Pugh B级患者）；

某些情况下有用的方案中，对于TMB-H型肿瘤，新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗，证据等级为2B类。

2022.V5版与2023.V1版一线全身治疗的推荐对比

更新解读

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是Child-Pugh A级患者的一线标准治疗，此次对Child-Pugh B级患者的新增推荐主要基于一项真实世界研究³，该研究共纳入11个中心的216例Child-Pugh A级或B级HCC患者，其中B级患者48例。分析结果显示，任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为71%，其中3级TRAEs的发生率为26%，4级为2%。患者的中位总生存期（OS）为14.9个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为25%和73%，不同Child-Pugh分级的患者其治疗缓解情况无显著差异。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗被新增为高肿瘤突变负荷（TMB-H）型肿瘤的某些情况下可用方案，该新增主要基于2022年AACR年会中公布的II期试验CheckMate 848的研究结果⁴，该研究纳入既往未接受免疫治疗的TMB-H（≥10 muts/mb）晚期实体瘤患者，TMB状态由组织活检（tTMB-H）或血液活检（bTMB-H）确认，患者分别接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗或纳武利尤单抗单药治疗。结果表明，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组tTMB-H患者ORR为35.3%，bTMB-H患者ORR为22.5%，对照组分别为15.6%和6.5%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组的PFS和OS获益也均显著优于对照组，如下图所示。

CheckMate 848的PFS（A）和OS（B）结果

HCC-G
后线全身治疗

其他推荐方案中，帕博利珠单抗的证据等级由2B类更新为2A类；

雷莫西尤单抗（AFP≥400 ng/ml且仅限Child-Pugh A级患者）由治疗选择转移至某些情况下有用的方案；

某些情况下有用的方案中，纳武利尤单抗（仅限Child-Pugh B级患者）的证据等级由2B类更新为2A类；

某些情况下有用的方案中，对于TMB-H型肿瘤，新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗，证据等级为2B类，附带脚注l：用于对标准治疗耐药或无标准治疗方案的患者。

2022.V5版与2023.V1版后线全身治疗的推荐对比

更新解读

帕博利珠单抗的证据等级更新基于KEYNOTE-394研究最新发布的分析结果⁵，该研究是一项随机、双盲、III期临床试验，纳入453例既往接受索拉非尼或奥沙利铂治疗的HCC患者，患者随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。分析结果显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为14.6个月和13.0个月，中位PFS分别为2.6个月和2.3个月，ORR分别为13.7%和1.3%，中位缓解持续时间（DOR）分别为23.9个月和5.6个月。两组的任意级别TRAEs发生率分别为66.9%和49.7%，其中3-5级TRAEs的发生率分别为14.4%和5.9%。

HCC-H
分子检测原则

新增章节“分子检测原则（HCC-H）”，主要包括以下内容：

HCC的发生发展与一系列分子信号通路的改变有关，包括Wnt-TGFβ、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF和Wnt-β-catenin等原癌基因信号通路的激活和TP53以及TERT启动子的突变等。然而到目前为止，针对特定HCC亚组患者的显著获益性治疗方案尚未确定。

HCC中的分子检测：目前HCC患者的常规分子检测指征尚未确定，具有非典型组织学、混合性肝细胞癌-胆管癌或存在异常临床表现的患者可按需进行该检测。

肝胆肿瘤的生殖系检测：指导肝胆肿瘤患者行遗传风险评估的具体标准尚未明确，肝胆肿瘤患者常规行生殖系检测的证据仍不足。

免疫治疗生物标志物相关建议：目前尚未明确微卫星不稳定性（MSI）、错配修复状态（MMR）、TMB或PD-L1检测在HCC中的作用。免疫检查点抑制剂在未行MSI、MMR、TMB或PD-L1状态检测的HCC患者中存在获益，并因此获批了适应证。

HCC-H：分子检测原则

小结

2023.V1版肝细胞癌指南中，免疫治疗相关用药方案的更新力度较大。 一线及后线全身治疗推荐策略中均新增了免疫治疗方案，此外，免疫治疗相关方案的证据等级普遍上调，这说明现阶段临床对HCC的免疫治疗认可度正在与日俱增。但是，目前HCC患者的临床需求并未完全得到满足，术后辅助治疗等策略的选择仍未有定论，期待后续的指南更新进一步解决这些临床问题。

参考文献

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hepatocellular Carcinoma. Version 1.2023

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hepatobiliary Cancers. Version 5.2022

3. D’Alessio A, Fulgenzi C A M, Nishida N, et al. Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child‐Pugh A and B cirrhosis: a real‐world study[J]. Hepatology, 2022, 76(4): 1000-1012.

4. Schenker M, Burotto M, Richardet M, et al. CheckMate 848: a randomized, open-label, phase 2 study of nivolumab in combination with ipilimumab or nivolumab monotherapy in patients with advanced or metastatic solid tumors of high tumor mutational burden[C]. AACR Annual Meeting. 2022.

5. Qin S, Chen Z, Fang W, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Second-Line Therapy in Patients From Asia With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.00620.