2023-03-24 17:12:20来源：Curr Rheumatol Rep.阅读：15次
当患者出现某些结缔组织病（CTD）相关的症状和体征时，尤其是雷诺现象、关节痛、肌痛、食管功能失调，同时有自身免疫病的血清学证据，例如抗核抗体（ANA）阳性，但不符合任一确定CTD的分类标准，称为未分化结缔组织病（UCTD）。
据报道，高达20%-50%的风湿科门诊就诊者被诊断为UCTD；然而，UCTD的明确定义尚缺乏共识，因此尚不清楚其真实患病率，对这些患者的管理也存在较大差异。本文基于期刊Curr Rheumatol Rep.（影响因子4.686）3月发表的一篇综述以及《未分化结缔组织病和混合性结缔组织病的诊疗规范（2022）》，概述UCTD的进展风险、治疗以及预后。
UCTD进展率较低
根据其向可定义的结缔组织病的演变，UCTD可细分为早期（病程少于3年）和稳定期（病程超过3年）。早期UCTD很可能进展为明确的疾病，最长随访15年的研究显示，28%的UCTD患者进展为明确的CTD。值得注意的是，大多数患者在UCTD发病后的5-6年内进展。因此，对于症状初发的早期UCTD患者，临床应随访监测病情变化。
进展为CTD的未分化患者中，约26%的患者最终进展为系统性红斑狼疮，约29%的患者进展为类风湿关节炎，约18%的患者进展为干燥综合征，系统性硬化症和混合性结缔组织病的发生率均为约9%。此外，还有少数患者进展为皮肤炎或多发性肌炎，以及重叠综合征。
某些特征可预测UCTD进展
对比进展为CTD与未进展为CTD的未分化患者，发现前者更有可能伴有雷诺现象、多关节炎、光敏性、干燥症状、血细胞减少、高滴度抗核抗体，以及抗Ro抗体、抗着丝粒抗体、抗磷脂抗体或抗RNP抗体阳性。一些特定“组合“可能预示着UCTD的进展方向：
➤多关节炎+抗U1RNP抗体阳性→混合性CTD；
➤口眼干燥+抗SSA抗体/抗SSB抗体阳性→干燥综合征；
➤雷诺现象+核仁型ANA阳性→SSc；
➤多关节炎+高滴度类风湿因子→RA；
➤发热或浆膜炎+均质型ANA阳性或抗双链DNA抗体阳性→SLE。
UCTD以对症治疗为主
目前尚无经批准的UCTD治疗药物，临床常用的治疗方案包括低剂量糖皮质激素、羟氯喹和非甾体抗炎药（NSAID），约三分之一的患者确实需要免疫抑制治疗。羟氯喹是治疗关节炎和光敏性皮疹最常用的药物；短期低剂量糖皮质激素也很常用，尤其是用于NSAIDs治疗失败的关节炎或浆膜炎。
根据我国的《诊疗规范》，UCTD的治疗可根据构成疾病的具体临床表现采取相应的对症治疗（表1）。
➤乏力、关节痛、肌痛：使用NSAIDs、抗疟药、小剂量泼尼松（<10mg/d）
➤血管性头痛：试用普萘洛尔和/或阿司匹林隔日1次，350mg；对症使用曲坦类药物（如舒马曲坦、依来曲坦）
➤自身免疫性贫血/血小板减少：使用大剂量糖皮质激素（泼尼松，约80mg/d），并逐渐减量。难治性病例考虑达那唑、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）和免疫抑制剂
➤血栓性血小板减少性紫癜：及时输注新鲜冰冻血浆；可能需行血浆置换并输注去除血小板的红细胞；难治性病例考虑切脾
➤雷诺现象：保暖，避免指外伤，避免使用β受体阻滞剂，禁烟，使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如硝苯地平）、α‑交感神经阻断剂（如哌唑嗪），重度难治性病例可考虑给予外用硝酸盐制剂、内皮素受体拮抗剂（如波生坦）、磷酸二酯酶5抑制剂（如他达拉非）或前列腺素类似物（如伊洛前列素）
➤急性起病的指端坏疽：局部交感神经化学切除（受累手指予利多卡因基底部浸润），抗凝剂，外用硝酸酯类；住院患者可使用动脉内前列环素；开始内皮素受体拮抗剂治疗
➤关节炎：使用NSAIDs、抗疟药、甲氨蝶呤
➤无症状的肺动脉高压：试用糖皮质激素和环磷酰胺，小剂量阿司匹林和ACE抑制剂；考虑内皮素受体拮抗剂（口服波生坦）
➤有症状的肺动脉高压：静脉泵入前列环素，ACE抑制剂，抗凝剂，内皮素受体拮抗剂（口服波生坦）；试用西地那非；心肺移植
➤胸膜炎：使用NSAIDs或短期泼尼松（约20mg/d）
➤三叉神经病：对麻木无有效治疗措施；疼痛试用抗癫痫药（如加巴喷丁）或三环类抗抑郁药（如去甲替林）
➤无菌性脑膜炎：停用NSAIDs（舒林酸和布洛芬与过敏性无菌性脑膜炎相关），给予短程大剂量泼尼松约60mg/d
➤膜性肾小球肾病：轻度，无需治疗；进展性蛋白尿可试用ACE抑制剂，或试用小剂量阿司匹林+双嘧达莫；重度可试用泼尼松15~60mg/d+环磷酰胺每个月1次或每日使用苯丁酸氮芥
➤肾病综合征：单用糖皮质激素治疗有效率低。小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓并发症；ACE抑制剂减少尿蛋白丢失；试用泼尼松15~60mg/d+环磷酰胺每个月1次或每日使用苯丁酸氮芥；可能需要透析或移植治疗
➤硬皮病样肾危象：使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂
➤心肌炎：试用糖皮质激素和环磷酰胺（大剂量有心脏毒性）；避免用地高辛（可诱发室性心律失常）
➤心包炎：使用NSAIDs或短期泼尼松（约20mg/d）；心包填塞需经皮或外科引流
➤不完全心脏传导阻滞：避免使用氯喹（诱发完全性心脏传导阻滞）
➤吞咽困难：轻度无需治疗；伴反流可使用质子泵抑制剂，或考虑尼森胃底折叠术；重度可单用钙通道拮抗剂或联合抗胆碱能药物
➤肠动力障碍：使用促动力剂如胃复安和红霉素；小肠细菌过度生长可使用四环素、红霉素
烧心感/消化不良：床头抬高，禁烟，减轻体重，避免摄入咖啡因；使用H2受体拮抗剂、H+质子泵抑制剂；试用甲氧氯普胺；难治病例需考虑幽门螺杆菌感染
➤肌炎：急性起病、重症使用泼尼松60~100mg/d；慢性、病情较轻使用泼尼松10~30mg/d；难治病例考虑使用甲氨蝶呤和/或IVIG治疗
➤骨质疏松：补充钙/维生素D，雌激素替代或雷洛昔芬；二膦酸盐（食管受累较严重时不能使用），鼻吸降钙素；甲状旁腺激素（PTH）类似物如特立帕肽
UCTD总体预后良好
首先，可以肯定的是UCTD是CTD范围内一种轻度的疾病，即使最终进展为明确的CTD情况也是如此。据报道，在平均15年的随访中，91名UCTD患者中仅有2人死亡；UCTD患者10年的生存率可高达91%。
综上，UCTD是一种轻度的自身免疫性疾病，虽然在诊断和管理方面仍存在很大的不确定性，但通常情况下预后良好。展望未来，仍需要达成共识的分类标准来推进UCTD研究，并最终为病情管理提供权威指导。
参考文献：
1.Rubio J, Kyttaris VC. Undifferentiated Connective Tissue Disease: Comprehensive Review. Curr Rheumatol Rep. 2023 Mar 8. doi: 10.1007/s11926-023-01099-5. Epub ahead of print. PMID: 36884206.
2.莫颖倩,严青,叶霜,等. 未分化结缔组织病和混合性结缔组织病的诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(10):1119-1127. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20220104-00009.