临床案例 | 从病例入手，解析 VEXAS综合征的临床诊断

VEXAS综合征是其关键特征的英文首字母组合：V（Vacuoles空泡，主要见于髓系和红系前体细胞）、E（E1酶，UBA1编码的泛素激活酶）、X（UBA1是X连锁基因）、A（autoinflammatory 自身免疫性炎症）和S（somatic表示是体细胞突变，而非胚系突变）。

VEXAS综合征的早期识别与诊断较困难，诊断年龄为47~83岁。为了优化临床诊断，对于伴有进行性血液学异常的难治性炎症性疾病患者，均应考虑VEXAS综合征的可能。本文病例因早期皮肤症状被认为是皮肤狼疮，后症状迁延不愈，还出现了新的炎症和血液系统表现遂进行了一系列检查和治疗，最终被确诊为VEXAS综合征，而从出现症状到确诊已超过两年。

病例简介

一名81岁的男性患者，初始症状为口腔溃疡，以及上背部、胸部、手臂和腿部的播散性红斑丘疹，组织病理学提示伴有淋巴细胞浸润和小血管血管炎，与亚急性红斑狼疮相似（图A和B）。经局部糖皮质激素和羟氯喹治疗后，皮肤症状得到改善，但无法完全缓解。因此进行了皮肤活检，结果提示亚急性湿疹或Sweet综合征。

14个月后，患者出现反复发作的口腔溃疡、耳廓疼痛和鼻腔红斑肿胀以及手足关节炎（图C和D）。手部MRI显示中重度腕关节滑膜炎。又过了6个月，患者出现贫血，红细胞体积增大（102.9 fl；正常范围81-98 fl）、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和IL-6水平升高，以及抗突变型瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗体。之后患者出现癫痫并全身抽搐。脑MRI显示非特异性脑微血管病变，但无特异性病变。PET/CT检查又显示骨髓活化。

经甲氨蝶呤治疗（起始剂量15 mg/周），患者的皮肤和关节得到良好控制。然而，血液学和炎症指标一直并见改善。鉴于患者符合VEXAS综合征的主要诊断特征，包括男性、红细胞体积增大和血小板减少，遂进行了基因检测。最终发现该患者携带致病性UBA1突变突变。因此确诊为VEXAS综合征。

病例讨论

一般情况下，早期VEXAS综合征具有“模糊”的临床特征，例如发病年龄较大、男性、胸壁软骨炎，以及涉及皮肤、肺和软骨的全身性炎症，这导致患者容易被诊断为其他疾病，例如Sweet综合征、复发性多软骨炎和结节性多动脉炎。该病例患者以皮肤症状为首发表现，导致最初被诊断为皮肤狼疮。随着时间的推移，患者出现其他症状，例如多软骨炎和关节炎、血液学病变等，VEXAS综合征才被考虑在内。VEXAS综合征的症状和疾病转变具有非特异性，包括基因检测在内的多学科方法有助于其识别。

疾病拓展

VEXAS综合征是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，以全身炎症表现以及血液系统表现为主。全身炎症主要表现为发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）、皮肤表现（包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等）。

血液系统疾病多表现为大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）以及进展性骨髓衰竭等。几乎所有患者在症状出现时都出现大细胞性贫血，同时半数以上的患者也可见血小板减少，淋巴细胞和单核细胞计数减少等。VEXAS综合征患者还有多种血清炎症标志物水平升高表现，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、干扰素-γ和C反应蛋白等。

大剂量的糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物，此外还没有找到持续有效的治疗方法，或可从靶向和根除UBA1突变以及阻断炎症级联反应着手，骨髓移植和基因编辑疗法可能是未来有希望的治疗手段。

VEXAS综合征临床异质性高，死亡率较高，可能是因为患者未得到早期识别与诊断以及尚未找到切实有效的治疗方式，因而死于疾病或与治疗相关的并发症，总体预后较差。为了尽可能缩短VEXAS综合征症状出现和进行基因诊断之间的时间，以便在疾病早期考虑异体骨髓移植，建议对患有全身炎症、血液系统疾病以及髓系和红系前体细胞空泡化的成年患者，检测UBA1基因突变以协助该综合征的早期诊断以及指导这些患者的临床治疗并改善预后。

参考文献：

1.张越,王化泉. VEXAS综合征的研究进展[J]. 中华医学杂志,2022,102(36):2895-2898. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220305-00464.

2.Valor-Méndez L, Sticherling M, Zeschick M, Atreya R, Schmidt FD, Waldfahrer F, Saake M, Hüffmeier U, Schett G, Rech J. VEXAS syndrome mimicking lupus-like disease. Rheumatology (Oxford). 2023 Feb 16:kead076. doi: 10.1093/rheumatology/kead076. Epub ahead of print. PMID: 36794903.