大咖谈丨马军教授、沈志祥教授、佟红艳教授：从APL到MDS，全反式维甲酸临床价值不断凸显

        自20世纪70年代以来，我国血液学领域取得了诸多进展，尤其是急性早幼粒细胞白血病（APL）从最凶险的白血病在短短几十年内转变为可治愈的白血病，成为血液肿瘤治疗的成功典范。这种历史性转变始于将全反式维甲酸引入了APL治疗。除APL外，随着对骨髓增生异常综合征（MDS）发病机制的进一步了解，多项含全反式维甲酸的联合方案在MDS中的探索性研究也在如火如荼地开展。2023年3月17-19日，中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会&淋巴瘤专家委员会工作会议暨2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛在海口成功举办，共同探讨血液学的发展与未来。值此之际，医脉通特别邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授和浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授回顾全反式维甲酸治疗APL的发展历程，剖析全反式维甲酸在MDS治疗中的发展趋势。

会议官网中国临床肿瘤学会白血病专家委员会&淋巴瘤专家委员会工作会议暨2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛 时间：2023/03/17~03/19 地点：海口香格里拉酒店 进入会议

医脉通：哈尔滨血液病肿瘤研究所在APL治疗中做出了杰出贡献，极大地推动了APL从最凶险的白血病到可治愈的白血病的转变，能否请您简单回顾一下APL治疗的发展历程？

马军 教授：APL是白血病中最凶险、出血和死亡率最高的疾病。1973年，美国血液学创始人Professor Jean提出APL是一种以出血为主要表现的特殊急性髓系白血病类型（M3型），并首先采用联合化疗治疗，延长了APL患者的生存期，但其死亡率仍高达80%。

APL临床表现凶险，容易发生出血和栓塞而引起死亡。70年代初，我刚参加工作，面临过APL无药可用的窘境，经历过束手无策的恐惧——APL患者一旦起病基本在7天内死亡。功夫不负有心人，哈尔滨医科大学附属第一医院韩太云教授在巡回医疗中发现砒霜可以治疗各种癌症后，率先使用从砒霜中提纯的三氧化二砷治疗APL（即哈尔滨方案）疗效显著，开创了APL治疗的新纪元，这一方案直到今天仍然是APL治疗的全球金标准之一。

80年代初，上海交通大学医学院附属瑞金医院王振义院士在全反式维甲酸研究方面做出了突出贡献，还创造性地提出了“全反式维甲酸联合三氧化二砷（即上海方案）”的治疗方法。全反式维甲酸与三氧化二砷协同作用创造了奇迹，全球APL患者治愈率达92%，开创了中国血液学的先河，开启了国际上治愈恶性肿瘤的新篇章，也使中国在国际，尤其在血液学领域有了自己的发言权。其是与诺贝尔奖得主屠呦呦教授的青蒿素比肩的突破性成果，但目前只获得了诺贝尔奖提名，理应给予王振义院士和韩太云教授最高荣誉。全反式维甲酸、三氧化二砷和青蒿素是世界上最伟大的发明，也是中国的创新性成果。值得一提的是，全反式维甲酸和三氧化二砷在美国血液学100周年纪念中获得了外国最突出贡献药物奖。

而且全反式维甲酸在国内非常便宜，国外六百多美金才能服用三天，国内约两千元钱可以治疗一个疗程。但我也在此呼吁国家将这些创新药物纳入医保，这对支持和鼓励企业药品创新具有重要意义。

这些创新药物也为世界做出了中国贡献。近十年来，我们始终贯彻党和政府“生命至上，生命高于一切，保护生命安全和身体健康可以不惜一切代价”的精神，资助了巴西、坦桑尼亚、南非、委内瑞拉等诸多第三世界国家，免费救治了近千名患者。

医脉通：APL曾经是最凶险的白血病，但是在短短的几十年内已经转变为可以治愈的白血病，然而相较于APL，MDS的治疗进展相对缓慢，能否请您简单介绍一下目前MDS的治疗现状，以及面临的挑战和未满足的治疗需求？

沈志祥 教授：最近十年，MDS发病率呈逐年上升趋势。统计数据显示，全球MDS发病率约为（2～12）/10万，中国发病率为（0.23～1.51）/10万。中国MDS发病率似乎比较低，但临床医生都知道，这是因为很多MDS患者未纳入统计范围。MDS与APL临床表现不同，APL常以严重出血为首发表现，患者一般会在一周甚至三天内就诊，而全血细胞减少MDS患者早期轻度贫血或血小板减少发生缓慢，症状不明显，不易察觉，因此数量巨大的MDS患者未曾就诊，临床医生只能看到MDS患者的冰山一角。

迄今为止，MDS治疗仍存在诸多尚未满足的需求。1986年，王振义院士便进行了全反式维甲酸治疗MDS的探索，但当时大家对MDS了解程度有限，以致王振义院士的治疗方法推行较慢。近几十年来，MDS诊断明确但治疗进展较少，正是因为临床医生遗忘了全反式维甲酸这一重要武器。我经常在基层医院会诊，发现很多MDS早期患者应用全反式维甲酸与促红细胞生成素（EPO）等联合治疗，往往能起到意想不到的治疗效果。然而临床医生对MDS重视程度不够，忽视了贫血、血小板减少等问题，从而错失早期治疗时机。如不进行早期治疗，MDS会进展为中、晚期，甚至向急性髓系白血病转化，影响患者生存。还有很多MDS患者早期治疗不充分，一旦确诊便进行移植，强烈建议针对早期、轻中度MDS患者开展全反式维甲酸与EPO等相关药物的全国性临床研究或者真实世界研究，使患者得到早期治疗，避免移植影响患者健康、生存，浪费医疗资源、国家财力等。总之，应该对MDS患者进行分层治疗，对早期患者采用全反式维甲酸等内科综合治疗甚至中西医联合治疗，延长其总生存期，且避免过度治疗，开展早期患者临床研究或者真实世界研究等探索，使更多患者获得新生。

医脉通：目前，多项含全反式维甲酸的联合方案在MDS中的探索性研究正在开展，您能否结合临床经验谈谈全反式维甲酸在MDS治疗中的临床价值以及未来还有哪些值得探索的方向？

佟红艳 教授：MDS现在又称为骨髓增生异常性肿瘤，是一类具有高度异质性的髓系肿瘤。MDS患者的治疗非常困难，以往根据患者的危险分层进行治疗选择，低危MDS患者以EPO等对症支持治疗为主，高危MDS患者的生存期较短，容易转化成白血病，一般进行移植或尝试去甲基化药物（HMA）+X方案等，然而这些尝试目前尚在研究中，临床中未形成成熟的治疗方法。

我们团队也进行了HMA+X方案的临床探索。众所周知，全反式维甲酸在APL中取得了显著疗效，其与砷剂的联合治疗已经使APL成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。全反式维甲酸通过靶向RARα发挥APL治疗作用，也有研究表明其可在体外与化疗等药物发生协同抗肿瘤作用。我们团队在临床前研究中发现全反式维甲酸联合去甲基化药物地西他滨具有极佳的协同抗MDS细胞作用，在相关机制研究中发现全反式维甲酸能够克服地西他滨长时间使用过程中发生的耐药机制，于是设计了全反式维甲酸联合地西他滨治疗高危MDS的临床研究。此临床研究是一项大型样本随机对照研究，目前患者已基本完成入组，结果也表明全反式维甲酸联合地西他滨相对地西他滨单药有更好的总缓解率、完全缓解率和无进展生存获益。这是应用全反式维甲酸联合去甲基化药物治疗高危MDS的新突破。此方案最大的优点是不增加患者骨髓抑制的同时，又能达到预期疗效，个人认为其在MDS中临床应用前景广阔。

全反式维甲酸不仅能用于治疗高危MDS，也可应用于低危MDS。医学前辈们早在80年代就将全反式维甲酸联合雄激素、EPO等用于低危MDS，并取得了良好的临床疗效，但是非常遗憾，由于没有设计很好的潜在临床研究，无法得知全反式维甲酸的具体作用。因此，我们中心设计了全反式维甲酸联合雄激素、EPO的前瞻性研究。此研究发现，全反式维甲酸的加入能够改善EPO的疗效，尤其是高浓度EPO患者的疗效，这部分患者应用EPO单药治疗疗效不佳，接受全反式维甲酸等联合治疗后却与EPO＜500U/L的低浓度患者的疗效相当。

此外，美国血液学会（ASH）年会上公布的研究表明，全反式维甲酸可能在MDS低危患者的固有免疫机制中发挥作用。固有免疫异常、炎性通路激活等是低危MDS目前最热门的机制，未来还可针对此相关机制进行探索。

马军 教授

主任医师、教授、博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员 

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志总编辑 

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

沈志祥 教授

现任上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授、内科学教授、主任医师、博士生导师

中华医学会全国血液病学会前主任委员

《中华血液学杂志》副总主编及《中华医学杂志（英文版）》等多种杂志编委

在国内外杂志上发表论文、专著100余篇，主编有《恶性血液病》、《淋巴瘤》、《简明临床血液病学》、《血液病学研究进展》等八本专著，并参加10余部专著的编写
曾先后获国家自然科学奖二等奖、科技进步奖三等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市医疗成果奖二等奖、医疗成果三等奖，1999年获单篇国际论文引用次数全国个人第三名，2004年中华医学科技奖一等奖，2004年上海医学奖一等奖，2004年国家自然科学二等奖，2006年上海市科学技术奖一等奖
长期从事内科学血液学专业的临床医学和临床研究工作，尤其对血液系统恶性肿瘤、止凝血疾病、严重贫血有较深入研究，并积累了丰富的临床实践经验

佟红艳 教授

博士、教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科执行主任、骨髓增生异常综合征（MDS）中心主任、淋巴瘤中心主任

浙江省血液病医学临床研究中心副主任

浙江省卫生领军人才

浙江省高层次创新人才

浙江省新世纪151人才

浙江省杰出青年人才项目获得者

英国Royal Free Hospital 高级访问学者

中华医学会血液学分会红细胞学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长

中国老年医学会血液分会常务委员及MDS工作委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常务委员

中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长

浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员

浙江省医师协会血液科医师分会委员会MDS/MPN学组组长

浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员

浙江省医学会血液学分会副主任委员

主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、省杰青项目等7项；以第一或通讯作者发表在Haematologica,European Journal of Cancer,Cancer Sci等SCI期刊50余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。