二甲双胍“早上吃”效果更好？研究发现，药物利用存在明显“昼夜偏好”

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近日，发表于Diabetologia学术期刊的一项研究探索了二甲双胍在人体内的药代动力学是否因给药时间的不同而表现出显著的个体内差异，发现：

用药时间对二甲双胍药代动力学有着明显影响，以1日2次用药为例（间隔12小时），早晨7点使用二甲双胍后的血药峰值，显著高于晚上7点用药后的血药峰值。之所以会有明显差异，研究者认为与肾小球滤过率（GFR）、肾血流量（RPF）和有机阳离子转运蛋白（OCT）2活性的节律有关。

这一研究提示，身体对于二甲双胍的利用可能存在明显的“昼夜偏好”。

研究概览

二甲双胍利用的“昼夜偏好”——一个有趣但尚未被重视的话题

研究者使用新开发的药代动力学模型分析了包含二甲双胍血液和尿液测量数据的5项大型临床数据集。通过建模分析，进一步研究了二甲双胍药代动力学每日变异和个体间变异的原因。二甲双胍以500–2000mg的速释（IR）和缓释（ER）制剂的形式给药（研究I和II：1000mg每日两次，研究III：850mg每日三次）。共包括191名健康成年人（男性占比65%，18-50岁）7476个血液和316个尿液二甲双胍浓度数据。

分别计算二甲双胍早晨以及晚上给药前水平（“Cthrough早晨”和“Cthrough晚上”），以及给药后二甲双胍的峰值水平（“Cmax早晨”和Cmax晚上”）。

统计分析显示，早晨7点和晚上7点给药，二甲双胍平均“Ctrough早晨”数值比“Ctrough晚上”高42%（p=0.00016）。此外，个体Ctrough测量显示了高达75%的个体内变异。包括所有个体Ctrough测量值的线性混合模型分析也证实早晨Ctrough测量值显著升高（p<0.0001）。

此外，二甲双胍血药峰值“Cmax早晨”平均值比晚上高16%，有显著差异，均值t检验分析p=0.0053。就Cmax水平，同样观察到较大的个体内变异性，变异性高达52%，混合模型分析予以证实，p=0.0063。

图1 给药时间与二甲双胍药代动力学

a，在早晨和晚上测量的血药浓度（Ctrough）之间有统计学上的显著差异；早晨和晚上测量的最大血液浓度（Cmax）同样如此；二甲双胍给药（1000mg，每日两次）用箭头指示，灰色区域表示夜间。在箱形图中，平均Ctrough和Cmax值用叉表示，单个值（n=15）用点表示。* * p<0.01；* * * p<0.001。

个体化“生物钟调节”疗法？——身体节律与二甲双胍的药物利用

本项研究发现，用药时间的不同对二甲双胍的药代动力学有着显著影响。在个体内，研究者认为这与肾小球滤过率（GFR）、肾血流量（RPF）和有机阳离子转运蛋白（OCT）2活性的节律有关。

当谈及二甲双胍浓度的个体间差异，研究人员认为其可能是受到了与二甲双胍清除率变化相关的个体时型差异的显著影响，其对血液和组织浓度的影响可能影响二甲双胍的疗效。这表明，对于2型糖尿病的治疗，可能存在个体化生物钟调节疗法，而昼夜偏好是一个有趣的、但迄今尚未得到重视的话题。

此外，研究还发现“进餐”还可能会影响药物吸收，餐后服药，二甲双胍缓释制剂的生物利用度会有所提高：进食后给药，缓释制剂的相对生物利用度提高1.9倍，吸收速率常数降低0.6倍，释放时间增加5.1倍。二甲双胍缓释制剂的生物利用度比速释制剂高1.1倍。较高剂量二甲双胍的相对生物利用度降低。

参考资料：Türk, D., Scherer, N., Selzer, D. et al. Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics. Diabetologia（2023）. https://doi.org/10.1007/s00125-023-05898-4