第一时间 | ELCC首日口头报告精彩荟萃

欧洲肺癌大会（ELCC）是肺癌领域受业界关注的重要学术会议之一。2023年ELCC于当地时间3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根+线上举行。医脉通精选ELCC首日口头报告专场3项关键研究进展，以飨读者。

APPLE研究更新：一线奥希替尼脑转移风险更低，两种策略OS相当

背景：2016年之前，第一/二代EGFR TKIs是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择，疾病进展后选择有限。自发现获得性耐药突变EGFR T790M以及奥希替尼问世以来，这部分患者的治疗模式发生转变。高达60%患者经第一/二代EGFR TKIs治疗进展后可能出现T790M突变，并可给予奥希替尼治疗。

APPLE研究显示，可通过ctDNA检测连续监测T790M突变，约17%患者在RECIST评估进展前可发现分子学进展，从而可更早地接受奥希替尼治疗，18个月无进展生存（PFS）率达到87%，研究达到主要终点。今年ELCC大会上，研究者公布该研究最终总生存期（OS）结果及探索性分析结果。

方法：APPLE是一项3臂、非比较性II期试验，旨在探索吉非替尼序贯奥希替尼对比奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。入组患者被随机分配至A组（奥希替尼治疗，直至按RECIST标准评估显示疾病进展[PD]）、B组（吉非替尼治疗，直至ctDNA检测显示EGFR T790M突变或RECIST评估显示PD）或C组（吉非替尼治疗，直至RECIST评估显示PD），B\C组后续接受奥希替尼治疗。本次分析将B组和C组进行合并分析。主要终点是18个月PFS率。次要终点包括OS和脑PFS（BPFS）。 在符合方案数据分析（PPP）人群中进行分析。所有患者每8周进行一次脑部CT扫描。

试验设计

结果：2017年11月至2020年2月期间，156例患者被随机分组（A组：53例、B/C组：103例），136例患者被纳入PPP人群分析。A组和B/C组中女性占比56.6%和69.9%，EGFR 19外显子缺失突变患者占比66%和64%，基线脑转移患者分别占比19%和29%。

患者基线特征 

B/C组82%患者PD时接受奥希替尼治疗。 

后续治疗方案

A组和B/C组的中位PFS分别为19.5个月和21.39个月。A组和B/C组的18个月PFS率分别为51%和61%。

PFS结果

A组和B/C组的中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%。

A组、B/C组（ctDNA检测）、B/C组（影像学显示PD）的中位OS分别为未达到、未达到和42.84个月。

OS结果

OS结果（奥希替尼 vs 顺序治疗）

A组和B/C组的中位BPFS分别为34.3个月和22.3个月，18个月BPFS分别为82.2%和63.5%。

BPFS结果

ctDNA清除率分析 

结论：APPLE研究显示，为制定EGFR突变晚期NSCLC治疗策略，通过ctDNA连续监测T790M突变可行。一线使用奥希替尼显示出脑部疾病进展风险更低。此外，研究发现，这两种治疗策略的OS结果相当。 

新模式初探索：奥希替尼联合局部巩固治疗晚期NSCLC

背景：大多数对奥希替尼应答的EGFR突变NSCLC患者最终会产生耐药。使用局部巩固治疗（LCT）可消除残留病灶，可延缓耐药性并改善临床结果。奥希替尼+LCT的安全性尚不明确。本次ELCC大会上，研究者公布的一项多中心、随机II期研究，初步探索了奥希替尼±LCT的安全性。

方法：未接受EGFR TKIs治疗的EGFR敏感突变（L858R突变/19外显子缺失）NSCLC患者或初始治疗后T790M突变患者接受6-12周的奥希替尼诱导治疗。按照RECIST 1.1标准无进展患者被随机分配至奥希替尼组和LCT+奥希替尼组。主要终点是PFS。次要终点包括安全性等。患者每8周进行一次评估。

结果：2018年至2022年期间，122例患者（中位年龄65岁）被随机分组，奥希替尼组和LCT+奥希替尼组分别纳入63例和59例。在59例接受LCT的患者中，35例（59%）仅接受了放疗（RT），17例（29%）患者仅接受手术治疗，7例（12%）患者同时接受RT和手术。

中位随访16个月时，无4/5级不良事件（AE）发生。奥希替尼组和联合组3级AE发生率无明显差异（16% vs 29%；P=0.08），奥希替尼组最常见3级AE为低钠血症（4.8%）、转氨酶升高（4.8%）和肺炎（3.4%）。联合组最常见的3级AE为低钠血症（6.8%）、腹泻（3.4%）、脓胸（3.4%）和肺炎（1.7%）。在接受RT的42例患者中，1例患者（2%）发生3级AE。在24例接受手术的患者中，3例患者（13%）发生3级AE。

结论：与对照组相比，奥希替尼+LCT在EGFR突变转移性NSCLC患者中显示出良好的耐受性，严重不良事件增加无显著性差异。临床试验信息：NCT03410043。

CHRYSALIS研究长期随访：42%患者有持续临床获益

背景：EGFR 20外显子插入突变是第三常见EGFR突变类型。Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体，已获FDA批准用于含铂治疗后疾病进展EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者。2020 WCLC大会上，CHRYSALIS研究显示，中位随访9.7个月时，BICR评估的总缓解率为40%，缓解持续时间为11.1个月。今年ELCC大会上，研究者公布长期随访结果。

方法：CHRYSALIS研究纳入含铂化疗后进展的EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者。入组患者接受1050mg Amivantamab（1400 mg，≥80 kg）。按照RECIST v1.1标准由研究者评估疗效。

结果：共114例经治晚期NSCLC患者纳入分析，患者基线特征见下表。

基线特征 

截至2022年9月，中位随访时间为19.2个月，中位治疗持续时间为7.5个月，48例（42%）患者存活。由研究者评估的客观缓解率（ORR）为37%（95%CI，28-46），中位缓解持续时间为12.5个月（95% CI，6.9-19.3），在各亚组中，包括老年患者（年龄≥65和75岁患者的ORR为32%和33%），多线治疗患者（既往接受2线以上治疗患者的ORR为53%，既往接受免疫治疗和EGFR TKI治疗患者的ORR分别为42%和52%）；既往铂敏感、铂耐药患者的ORR分别为36%和31%。

中位PFS为6.9个月（95%CI，5.6-8.8），中位OS为23个月（95% CI，18.5-29.5）。 

PFS和OS结果

48例患者（42%）有持续临床获益，接受Amivantamab治疗≥12周期（每周期28天）。中位治疗持续时间2.6年时，15例患者（13%）仍在接受治疗，11例患者达到部分缓解、4例患者达到疾病稳定为最佳缓解。

接受Amivantamab治疗的长期临床获益 

较好PS评分、基线RAS/RAF/MEK突变和达到部分缓解患者与持续临床获益相关。 

持续临床获益与基线RAS/RAF/MEK突变相关

未观察到新的安全性事件，皮疹（所有级别，89%）和输液相关不良事件（67%）仍最常见。

安全性分析

结论：中位随访19.2个月时，中位OS为23个月，2年OS率为47.2%。中位治疗持续时间2.6年时，13%患者仍在接受治疗。Amivantamab在经治、EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者中仍显示出持续、较好的抗肿瘤活性，在各治疗亚组均观察到较好的抗肿瘤活性。III期PAPILLON研究正在评估Amivantamab+化疗对比化疗用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的疗效和安全性。

参考来源：

[1] 1O-Osimertinib versus gefitinib followed by osimertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTCLung CancerGroup 1613 APPLE trial.2023 ELCC.

[2] 2O-Phase II randomized study of osimertinib (OSI) with or without local consolidative therapy (LCT) for metastatic EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Analysis of adverse events (AEs).

[3] 3O-Long-term efficacy, safety, and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.