林冬梅教授：肺癌病理诊断及分子检测规范与进展

原发性支气管肺癌简称肺癌，起源于支气管黏膜上皮及肺泡，是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康。规范化的肺癌病理诊断及分子病理检测，是指导肺癌精准诊断和治疗，保证患者最佳临床获益的基础。医脉通携手中国抗癌协会诚邀肿瘤领域大咖推出【年度盘点】特辑，本期特别邀请北京大学肿瘤医院林冬梅教授盘点肺癌病理诊断及分子检测规范与进展。

专家简介

林冬梅教授

主任医师、医学博士、博士生导师

北京大学肿瘤医院病理科 科主任

专长：胸部肿瘤病理诊断及分子病理研究

国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会委员

中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、肺癌学组组长

中华医学会病理专委会委员

北京医学会病理专委会常委、胸心学组组长

2021版WHO胸部肿瘤组织学分类参编作者

组织学分类是肺癌诊断和治疗的依据。肺癌的主要组织类型为腺癌和鳞癌，约占全部原发性肺癌的80%左右。其次为小细胞癌，约占15%。其他少见类型原发性肺癌包括：腺鳞癌、大细胞癌、涎腺型肿瘤、肉瘤样癌等。世界卫生组织（WHO）发布的《WHO肺部肿瘤组织学分类》（第5版，2021年），对肺部肿瘤的分类部分作出了的调整，增加了胸部SMARCA4缺陷性未分化肿瘤等类型。

肺腺癌

2015年版WHO对肺腺癌的组织学分级根据主要的组织学亚型将肺腺癌分为贴壁亚型、腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型。这种分型与患者预后的确存在一定相关性，但由于腺癌异质性较大，大部分肺腺癌是上述几个亚型的混合类型，没有一个统一的分级标准。2020年，国际肺癌研究协会病理委员会(IASLC)提出了一种新的分级系统，将肺腺癌分为3级，分别对应高分化腺癌、中分化腺癌和低分化腺癌。

1级：高分化腺癌=附壁型为主的肿瘤，无或少于20%的高级别结构（实体型、微乳头型、筛状和/或复杂腺体结构）。

2级：中分化腺癌=腺泡或乳头状为主的肿瘤，无或少于20%的高级别结构。

3级：低分化腺癌=高级别结构占20%或以上的肿瘤。

这种分级系统既兼顾了主要的组织学亚型，同时也兼顾了分化较差的混合复杂情形。相关研究证据表明，国际肺癌协会新的分级系统能够更好预测患者预后，并且新的分级系统的操作性也较为容易，不同病理医生之间的可重复性较高。

肿瘤沿气腔内播散（STAS）被写入2015版WHO肺腺癌分类中，因其与肺腺癌患者预后相关，得到国内外的广泛重视。STAS被定义为肿瘤细胞在超出肿瘤主体边缘的肺实质肺泡腔内的小簇细胞巢，需要和标本处理过程中肿瘤细胞人为所致鉴别。具有STAS的患者进行肺叶局部切除时，有可能增加复发风险。

肺鳞癌

肺鳞癌分为鳞状细胞癌（包括角化型、非角化型和基底样鳞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常常阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。非角化型鳞癌与实体型腺癌应行免疫组化检测以进一步鉴别或证实。

肺神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤（pNETs）包括典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞癌(SCLC)，后两种又称之为高级别神经内分泌癌。肺神经内分泌肿瘤以坏死及核分裂像/2mm²为诊断标准，不包括Ki-67指数。但活检样本诊断时需注意，Ki-67指数是区分AC与高级别pNETs的重要指标（Ki-67指数定为30%）。小活检样本中对于SCLC和LCNEC鉴别诊断有时比较困难，另外，活检时也会存在腺癌与LCNEC鉴别诊断的问题。。SCLC和LCNEC细胞起源依然不明，目前研究表明初始肺腺癌靶向诊疗后转化小细胞肺癌可能来源于同一克隆，与复合型SCLC有相似分子改变特征。

肉瘤样癌

肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤类型，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的非小细胞肺癌。上一版肉瘤样癌中的梭形细胞癌或巨细胞癌几乎只含有梭形或巨细胞成分，目前新版分类将这两型也全部纳入多形性癌中。癌肉瘤是混合肉瘤成分的非小细胞肺癌。肺母细胞瘤包含胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。

其他肿瘤

胸部SMARCA4缺失性未分化肿瘤是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，表现为未分化或横纹肌样形态并伴有SMARCA4缺失。细胞毒性化疗通常对该肿瘤无效。NUT癌为一种低分化癌，有15q14的NUTM1基因重排，表达睾丸核蛋白（NUT）。NUT癌极具侵袭性，大多数化疗方案无效，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。

 小 结 

晚期患者的病理诊断绝大多数均基于活检组织，病理诊断除要求准确的组织学分型外，有些肺癌亚型例如肺腺癌，还需要兼顾伴随诊断分子检测（免疫组化和/或分子病理检测），因此如需要免疫组化鉴别组织亚型时，应尽量减少染色项目以节省样本，避免不必要的组织浪费。基因检测对于初诊初治患者满足相关指南推荐的必检和拓展基因数目即可，检测前对于小活检样本，组织量有限，应高度重视样本质控保障样本中肿瘤含量满足质控需要，从而避免检测的假阴性。另外需注意选择可靠检测产品或平台，必要时及时验证结果，并建立包括临床医师、病理医师、分子病理检测人员及生物信息学分析人员等在内的多学科合作沟通及相关运行机制，以保障检测结果有效指导临床选择精准治疗方案。