张兰军教授：局部晚期肺癌围术期治疗进展

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%，NSCLC患者中三分之一在诊断时为III期。III期NSCLC又称局部晚期，是异质性很强的一类疾病，需要多学科的综合治疗。近年来随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，越来越多的局部晚期NSCLC患者从中受益。医脉通携手中国抗癌协会诚邀肿瘤领域大咖推出【年度盘点】特辑，本期特别邀请中山大学肿瘤防治中心张兰军教授盘点局部晚期肺癌围术期治疗进展。

专家简介

张兰军 教授

• 主任医师、博士及博士后导师

• 中山大学肿瘤医院胸外科主任导师 、肺癌首席专家

• 中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌外科学组副组长

• 中国医师协会胸外科分会肺癌专家委员会副主委
• 中国医师协会整合医学会胸外科分会副主委
• 中国抗癌协会科普专业委员会常委
• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
• 中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会常委
• 中国医促会胸外科分会副主任委员
• 中国医促会肺癌预防与控制分会副主委
• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会常委
• 中国医学教育学会肺癌教育委员会副主委
• 中国医学教育学会胸外科分会副主委
• 海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会副主委
• 世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会副主委
• 中国胸外科肺癌联盟CLCU南方联盟主席
• 广东生物工程学会胸心外科分会 主委
• 美国胸心外科学会（AATS）ActiveMember
• 欧洲胸外科学会（ESTS）ActiveMember
• 国际肺癌研究协会(IASLC)ActiveMember
• 国际罕见肿瘤协会（RCN）ActiveMember
• 第三届‘国之名医’优秀风范获得者（2019年）
• 国家癌症中心肺癌质控专家委员会委员
• ‘羊城好医生’及‘岭南名医’获得者

Ⅲ期NSCLC的异质性

III期NSCLC是一种高度异质性疾病，包括了不同临床病理特点的患者，肿瘤直径从 T1-T4以及不同淋巴结累及范围N0-N3，其最佳治疗策略仍具挑战性。AJCC第8版癌症分期系统改变了TNM的分期，并重新定义了III期NSCLC的亚型，以便更好地预测预后。根据AJCC第8版TNM分期，III期NSCLC分为IIIA、IIIB和IIIC期，包括在初始诊断时确定的III期NSCLC以及在手术后病理发现的III期NSCLC。对于不可手术的III期NSCLC患者，主要以标准同步放化疗后免疫巩固治疗（PACIFIC模式）为主。

EGFRm+辅助治疗进展

手术是早期和局部晚期NSCLC患者的重要治疗手段，术后辅助治疗的应用更是为患者带来了显著的生存获益。从经典的术后辅助化疗到近期多项研究建立的 EGFR‐TKI 辅助靶向治疗，辅助治疗为早中期 NSCLC 患者带来越来越多的临床获益。

从EVAN、ADJUVANT和EVIDENCE等随机对照临床试验的结果来看，EGFR‐TKI（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期 NSCLC 患者的无病生存期（DFS）。ADJUVANT/EVAN/EVIDENCE研究改写了中国肺癌治疗指南，这三项研究分别在《柳叶刀·肿瘤》和《柳叶刀·呼吸医学》上发表，随后中国肺癌指南做出相应修改，将晚期靶向治疗引入手术患者治疗中。

ADAURA研究探索了第三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助疗法在可切除EGFR突变IB-IIIA期NSCLC中的疗效和安全性。研究结果显示，无论是AJCC第7版或第8版分期，IB-IIIA各期患者均能从奥希替尼辅助治疗获益，且2版分期的DFS HR值相近。此外，奥希替尼可以显著降低局部及远处复发风险，特别是脑转移的风险。随着研究结果的不断更新发布，辅助靶向治疗已被各大指南纳入推荐。

IB期NSCLC 5年总生存率仅为68%，距治愈目标仍有较大提升空间，研究证实高危IB期患者预后较差，部分患者辅助化疗有获益。II-IIIA期 EGFRm 可从一代EGFR-TKI辅助治疗获益，IB期尚无定论。小样本CORIN研究证实埃克替尼辅助治疗能够显著改善IB期EGFR突变NSCLC患者术后的3年DFS，且具有良好的安全性与耐受性。ADAURA研究证实根据AJCC V8版分期的IB期患者同样获益，国内外指南推荐EGFRm IB期NSCLC术后应用辅助奥希替尼治疗。

IA期肺腺癌切除后，大多数是治愈的。但其中微乳头和实体病理亚型属于低分化，复发风险较其他亚型明显增高。王长利教授团队研究发现，基于微乳头和实体成分的Nomogram在预测IA侵袭性局部晚期患者术后复发和生存率方面具有良好的预后价值。ADAURA2研究正在评估EGFR突变阳性IA2-IA3期非小细胞肺癌患者肿瘤全切除术后奥希替尼辅助治疗对比安慰剂的疗效和安全性。APPOINT研究正在探讨阿美替尼在EGFR突变I期含实体和/或微乳头成分≥10%的NSCLC根治性术后患者中术后辅助治疗的疗效和安全性。

EGFRm+新辅助治疗进展

随着精准医学的发展，靶向治疗逐步成为驱动基因阳性患者新辅助治疗的研究探索方向。CTONG1103研究证实厄洛替尼新辅助治疗ⅢA-N2期EGFRm+NSCLC是可行的。NEOS研究显示奥希替尼新辅助治疗II-IIIB期NSCLC初见疗效，期待后续生存随访数据以及后续更大样本量的研究验证。已有多项三代EGFR-TKI围手术期III期注册临床研究（NeoADAURA研究、CTR20201857研究等）正在进行中。

驱动基因阴性免疫治疗进展

随着免疫检查点抑制剂在NSCLC中的深入，免疫检查点抑制剂已经逐步向围手术期的辅助/新辅助治疗领域布局。目前，多项临床试验使用以免疫检查点抑制剂为基础的新辅助治疗方案用于NSCLC术前治疗，相关研究数据已公布。CheckMate 816是首个探索新辅助免疫联合化疗治疗可切除NSCLC的Ⅲ期临床试验，患者术前经过纳武利尤单抗联合化疗治疗后，病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）得到显著改善并显示出初步总生存（OS）获益，安全性可控。NeoCOAST 研究探索了新辅助PD-L1抑制剂联合疗法的多种可能，旨在评估度伐利尤单抗单药或与oleclumab（抗CD73）、monalizumab（抗NKG2A）或抗STAT3反义寡核苷酸Danvatirsen（抗-STAT3 ASO）联合作为新辅助治疗用于可切除的早期NSCLC的疗效与安全性。

IMpower 010研究是第一项取得阳性结果的免疫辅助治疗Ⅲ期研究，结果显示，对于PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群，阿替利珠单抗组的中位DFS明显优于最佳支持治疗组，并且在PD-L1 TC≥1% II-IIIA 期人群中观察到明显的 OS 获益趋势，PD-L1高表达（TC ≥50%*）II-IIIA 期人群中OS获益更为突出，辅助免疫治疗新纪元已开启。

总结

可手术NSCLC患者5年OS并不理想，辅助放疗无法改善获益，辅助化疗获益有限；

辅助靶向（一代或三代）治疗已成为Ⅱ-Ⅲ期 EGFRm NSCLC国内指南推荐; 对于驱动基因阴性NSCLC患者，辅助免疫治疗可带来获益；

围绕人群选择、治疗策略、手术时机等是目前围术期药物治疗仍需解决的问题。