徐卫教授：踏创新联合治疗浪潮，攀CLL、MCL获益高峰

随着新型药物不断推陈出新，慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）治疗方案也持续更新迭代。同时，随着BCL-2抑制剂在我国的可及性增加、BTK抑制剂结构升级、新型CD20单抗联合方案深入探索，未来免疫靶向治疗在CLL治疗中的应用将继续拓展。医脉通特邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授接受采访，从治疗指南变迁角度出发，立足我国治疗格局，分享初治CLL、MCL治疗的相关进展、临床应用以及未来发展方向。

医脉通：近年来，随着新药及各种联合方案不断出现，CLL治疗发生了巨大改变，能否请您从治疗指南变迁角度出发，谈谈CLL目前的治疗选择？

徐卫 教授

CLL治疗优选方案已经从最初的化疗到免疫化疗，随着BTK抑制剂上市，CLL治疗迈进免疫靶向治疗时代。到目前为止，研究者们已进行多项BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和免疫化疗方案随机对照的临床研究，如E1912研究、Alliance研究、ILLUMINATE研究等，均证实了靶向治疗±抗CD20单抗治疗的缓解和生存优势^[1-4]。

由于靶向药物±CD20单抗在不同年龄及危险因素患者治疗中显著疗效，2023 V2版美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL指南已不再对初治CLL患者进行分层，无论患者是否伴有del（17p）/TP53突变、年龄是否＞65岁，均推荐阿可替尼±奥妥珠单抗，维奈克拉+奥妥珠单抗，泽布替尼为首选治疗方案。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南仍然保留了分层，原因在于国内一部分患者存在医保覆盖问题，这部分患者难以承受靶向治疗带来的经济压力，一线治疗还是首选免疫化疗，老年unfit、疾病累计评分量表（CIRS）＞6分的患者推荐奥妥珠单抗＋苯丁酸氮芥（G-Clb）治疗。

医脉通：我们观察到，最新NCCN CLL指南首选治疗中R-based方案被移除，3个首选治疗方案包含了2个新型靶向药物±奥妥珠单抗的联合用药方案，能否请您结合机制和临床应用谈谈这样推荐的原因是什么？

徐卫 教授

不同BTK抑制剂联合不同CD20单抗治疗CLL疗效不同，主要因为CLL表面CD20表达较弱且常存在补体缺陷，利妥昔单抗较强的补体依赖的细胞毒性作用（CDC）在CLL中受限，需要加大剂量才可能发挥作用，而奥妥珠单抗是新型人源化、糖基化修饰的CD20单抗，抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）更强，是利妥昔单抗的35倍，在CLL治疗中不会因补体缺陷而影响药物作用，可使患者获益。

在CLL治疗时，患者接受奥妥珠单抗治疗较利妥昔单抗获益更多。奥妥珠单抗凭借CLL11研究中优异的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据，奠定了其在CLL中的治疗地位^[5]。ALLIANCE研究结果显示，在CLL患者中伊布替尼+利妥昔单抗（IR）达到完全缓解（CR）的时间较苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案更早，但是与伊布替尼单药对比PFS没有显著差异[2]。令人鼓舞的是，ELEVATE-TN研究对比了阿可替尼＋奥妥珠单抗（Acala-G）、Acala单药和G-Clb的疗效，中位随访58.2个月，Acala-G、Acala单药和G-Clb的预估5年PFS率分别为84%、72%和21%，总缓解率（ORR）分别为96%、90%和83%（P<0.0001[Acala-G]，P=0.0499[Acala]），Acala-G治疗的患者PFS、总缓解率（ORR）均优于G-Clb^[6]。

根据临床经验来看，无论患者接受哪种BTK抑制剂治疗，加用奥妥珠单抗都可以提升患者缓解速度、提高缓解深度，最终延长PFS。若患者无法承担BTK抑制剂费用，可根据危险因素、体能状况、年龄等评估治疗耐受性后，选择氟达拉滨、环磷酰胺联合奥妥珠单抗/利妥昔单抗（FCG/FCR）、奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合苯达莫司汀（GB/BR）或其他免疫化疗方案。

医脉通：如您所说，BTK抑制剂联合CD20单抗在CLL治疗中疗效显著，近期多项研究结果初步证实靶向药物联合CD20单抗方案在套细胞淋巴瘤（MCL）治疗中同样具有良好疗效，您如何看待？

徐卫 教授

MCL表面的CD20表达水平较高，临床治疗中可以采用含CD20单抗联合方案。对于耐受性良好的初治MCL首选免疫化疗方案，2022年美国血液学会（ASH）年会公布了苯达莫司汀+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOV）方案治疗MCL的结果，86%（20/23）患者获得缓解，其中CR率高达83%（19/23）。微小残留病灶（MRD）阴性率越高，意味着患者的缓解深度越深，可能带来更长的PFS获益，在所有MRD可评估患者中，骨髓MRD阴性率达75%，并且长期生存获益良好，12个月PFS和OS率分别为94%和96%^[7]。

而对于不能耐受免疫化疗的患者会首选无化疗方案，如BTK抑制剂+CD20单抗，尤其在伴有del（17p）/TP53突变等高危因素MCL或母细胞型MCL患者中可优先考虑，此外CD20单抗+BTK抑制剂还可以联合BCL-2抑制剂维奈克拉治疗。

医脉通：目前CLL治疗已全面进入靶向治疗时代，能否请您结合当前我国CLL治疗格局，谈谈您对未来我国1-3年CLL治疗发展有哪些展望？

徐卫 教授

目前国内CLL治疗以持续治疗模式为主导，BTK抑制剂联合奥妥珠单抗较免疫化疗可显著提升患者缓解速度，提高CR率和MRD阴性率。未来BTK抑制剂+BCL-2抑制剂±CD20单抗等多药联合的有限周期治疗是重要的发展方向，可能促使患者更快达到CR或MRD阴性，有助于获得更长PFS，并为BTK抑制剂创造停药机会，提高经济可持续性和患者的治疗依从性。

未来有限周期治疗探索主要有两种形式：固定周期治疗和MRD驱动的有限周期治疗。CLL13研究显示维奈克拉+奥妥珠单抗（GVe）和伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（GIVe）相较FCR、BR在固定周期内实现了更高的骨髓和外周血中MRD阴性率，CR率也更高，虽然三药联合可能较两药联合耐受性稍差，但可让更多患者有机会通过固定周期治疗获得深度缓解，延长生存^[8]。伊布替尼联合维奈克拉固定12周期治疗基础上，若加用奥妥珠单抗可进一步提升缓解深度，延长PFS。另一种形式是MRD驱动的有限周期治疗，可根据MRD阴性结果指导停药时机。有限周期治疗可在一定程度上减少耐药可能性，但是哪种形式最终可作为优选治疗终点，仍待进一步探索。

此外，因BTK抑制剂单药是无限期治疗，BTK抑制剂的毒副作用发生率会随着治疗时间逐渐提高，并可能带来克隆演变导致BTK抑制剂耐药。然而，目前我国针对BTK抑制剂耐药患者的治疗手段十分有限，亟待临床医生加强临床研究落实，使患者有机会通过临床研究接受新型治疗。

徐卫 教授

主任医师、南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会副主委