CRA 2023 | 精准打击！“新靶点、新途径”指引痛风治疗新方向

痛风是一种晶体相关性关节病，主要由单钠尿酸盐沉积在关节中导致，是临床常见的代谢性风湿病。随着现代饮食结构的改变，痛风患病率逐年上升，而且发病年龄也越来越年轻化，这已成为一个不可忽视的公共卫生问题。刚刚结束的中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议（CRA）上，有很多与痛风相关的研究引起了参会者的关注。本文总结了其中重点壁报，以便读者了解痛风研究的最新进展。

“精准打击”——痛风相关细胞炎症因子提供治疗新靶点

痛风性关节炎作为痛风最基本的类型，其发病机制极其复杂，直至目前尚未明确阐述。研究表明NLRP3炎性复合体信号通路激活释放多种炎症因了（IL-1、IL-8、TNF-a）在痛风的发病过程中起着十分重要的作用。越来越多的研究表明这些炎症因子以及NETs网络等参与了炎症反应，靶向这些细胞因子或它们的上游途径可以抑制炎症反应，减轻痛风性关节炎的症状。为今后寻找更安全、更有效的抗痛风药物提供新思路。

IL-1β

白细胞介素-1β（IL-1β）是一种研究较多的白细胞介素-1（IL-1）家族促炎细胞因子，IL-1β的产生与NLRP3炎症复合体密切相关。通常认为MSU晶体通过toll-likereceptor（TLR）识别、激活NLRP3，产生IL-1β，导致急性炎症反应。近几年，靶向NLRP3炎性体的小分子抑制剂逐渐成为研究热点。

IL-37

IL-37是1L-1家族第7个成员。最初，IL-37在炎症性疾病中研究较多，包括哮喘、胰岛素抵抗性肥胖症、过敏性鼻炎、非小细胞肺癌等疾病中的重要作用已经得到证实。近年来，大量的研究结果表明IL-37在抑制自身免疫性疾病的炎症方面同样具有重要作用。一些研究表明，与健康人外周血中IL-37水平相比，在强直性脊柱炎、银屑病和系统性红斑狼疮患者的IL-37的显著升高。同时也有大量研究表明IL-37可能成为治疗痛风性关节炎的一个潜在的靶点。

IL-8

IL-8的生物学活性是能够招募和激活中性粒细胞。MSU晶体刺激滑膜巨噬细胞时刺激NALP3，形成ASC/NALP3/caspase-1炎性复合体，活化后的caspase-1催化IL-1β前体变成有活性的IL-1β，激活Myd88/NF-kB通路，使单核巨细胞、中性粒细胞释放发IL-8，而IL-8又会反过来增强NLRP3的炎性通路，这样就形成了一个恶性循环，加重炎症反应。许多研究表明IL-8拮抗剂治疗急性痛风性关节炎将成为未来的一个研究热点。

Treg/Th17

CD4+T细胞是适应性免疫的重要组成部分，Th17和调节性T细胞（Treg）就是具有代表性两个亚群。许多研究已经表明Th17和Treg细胞之间存在一个重要的平衡，在维持免疫环境稳定性过程中扮演着重要角色，平衡一旦被打破就会导致局部甚至全身的异常免疫反应。近年来通过Th17/Treg来研究T细胞在炎症、肿瘤以及白身免疫性疾病中的作用。

NETs

中性粒细胞是人体固有免疫系统的重要组成部分，是机体抵御病原体入侵的第一道免疫防线。当MSU晶体等内源分子在体内产生时，中性粒细胞通过吞噬、脱颗粒、产生细胞因子或细胞外中性粒细胞陷阱（NETs）来杀死病原体。研究表明，NETs在痛风中具有两方面作用。首先，与其他疾病一样，NETS可以促进痛风炎症反应；其次，NETs在痛风的自发性消退中也起到重要作用。

综上所述，目前IL-1β在急性痛风性关节炎的炎症过程中研究较多。IL-37、IL-8、Treg/Th17以NETs网络在痛风性关节炎的治疗中也逐发展为研究的重点。这些相对“精准”的治疗靶点有助于避免全身用药的副作用，开辟临床治疗新途径。

聚焦“自噬”——或可通过调节痛风患者自噬功能抑制炎症

最新关于自噬在痛风炎症机制中研究报道，通过调控自噬相关通路可以给治疗痛风提供新策略。一项研究探索了痛风患者外周血单个核细胞（PBMC）中的自噬相关基因（ATGs）及miR-182-5p是否被修饰；以及抗白细胞介素（IL）-17A的全人单克隆抗体（司库奇尤单抗）是否可以通过调节自噬来缓解急性痛风关节炎。

研究者检测了57例急性痛风患者（AG组）、57例间歇期痛风患者（IG组）和82例健康对照组（HC组）ATG基因（Beclin1、ATG7、ATG16L1、ATG4B和LC3-2）的mRNA和蛋白水平及miR-182-5p的mRNA水平。并在体外实验中测定司库奇尤单抗或秋水仙碱对ATGs和miR-182-5p表达的影响，通过细胞因子（IL-12、IL-35）来反映痛风炎症程度。

结果发现，AG组Beclin1、ATG4B、ATG16L1和LC3-2的mRNA表达水平明显低于IG组和HC组（p<0.05），而ATG7mRNA表达水平明显高于IG组和HC组。AG组和IG组的miR-182-5pmRNA明显低于HC组（P<0.05）。AG组LC3-2、ATG7蛋白表达水平明显高于其他组，而Beclin1和ATG4B蛋白表达水平明显低于其他组（P<0.05）。体外实验中，IG组患者PBMC经MSU晶体刺激后，其ATGs、miR-182-5p和细胞因子（IL-1B）的表达均显著增加（P<0.01），而司库奇尤单抗或秋水仙碱可使其恢复。

这一研究验证了自噬基因参与痛风炎症调控机制，还发现司库奇尤单抗或可通过调节痛风患者的自噬水平来缓解痛风炎症。

“雪上加霜”——痛风患者合并症或并发症的发生率较高

除关节损害之外，痛风患者还可伴发肾脏病变及其他代谢综合征的表现，如高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等。一项纳入2087例痛风患者的大型研究，调查住院痛风患者合并症及并发症的临床特点，并分析了其影响因素。

结果显示，痛风患者合并症及并发症总的患病率为88.88%。合并症主要为代谢性疾病：高脂血360例（17.25%）、糖尿病310例（14.85%）、脂肪肝731例（35.03%）；心血管疾病：血压1015例（58.63%）、冠心病220例（9.85%）、冠状动脉钙化86例（4.12%）；肺部损害：肺结节191例（9.15%）、肺间质纤维化35例（4.12%）；其他合并症：骨关节炎667例（31.96%）、肝损伤109例（5.22%）。并发病主要为肾脏疾病：肾结石389例（18.64%）、痛风性肾病244例（11.69%）、肾衰竭179例（8.58%）。影响合并症和并发症发生的危险因素包括年龄、职业、血沉、C反应蛋自、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、甘油三酯、尿酸、肌酐等。

表1 不同性别及不同年龄组间合并症及并发症的比较

由此可见，痛风患者合并症及并发症发病率较高。合并症中最多见的是代谢性疾病，其中脂肪肝发病率最高；并发症以肾脏疾病最多见，以肾结石发病率最高。年龄、长病程、血沉、C反应蛋白、LDL-C、HDL-C是重要的危险因素。

结语

痛风预后相对良好，如果及早诊断并进行规范治疗，大多数患者可正常工作生活。目前治疗痛风包括降尿酸药物、非甾体抗炎药、口服糖皮质激素，以及新型生物制剂。这些药物共同努力解决痛风的炎症反应，但仍需要开发能够干预痛风进展的新型药物。探索多种促炎因子的上下游调控网络，或是未来痛风研究的重中之重。