EAU 2023 | 张爱莉教授：ADT为基石，联合治疗添新花——mHSPC的治疗选择与长期结局

编者按

雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌应用最广泛、历史最悠久的治疗方式之一，也是众多联合治疗的基础。选择更优的ADT联合治疗的药物，明确最佳的治疗顺序，有利于改善晚期前列腺患者的生存时间和生存质量获益。本期“益腺学院”聚焦2023年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会，特邀河北医科大学第四医院泌尿外科张爱莉教授，深入解读其中ADT联合治疗中药物选择及治疗顺序的相关报道，并分享其专业见解。

张爱莉 教授

泌尿外科主任医师/教授 博士研究生导师

河北医科大学第四医院东院副院长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、肾癌学组副组长

中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委、尿路上皮癌专委会常委、肾癌专委会委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会常委

中国医师协会泌尿外科医师分会委员

河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长

河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员

河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员

河北省医师协会泌尿外科医师分会候任主任委员

河北省医学会泌尿外科学分会副主任委员

河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长

石家庄市医学会泌尿外科专委会主任委员

《河北医药》《现代中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委

A1183：达罗他胺+ADT+多西他赛在不同疾病负荷的mHSPC患者中的疗效和安全性——ARASENS研究亚组分析¹

研究背景

ARASENS研究结果表明，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，与安慰剂相比，达罗他胺（DARO）+ 雄激素剥夺治疗（ADT）+多西他赛（DOC）可使患者的死亡风险降低32.5%（HR 0.68；95%CI 0.57-0.80，P＜0.0001），且治疗相关的不良事件（TEAE）发生率相似。DARO在预先设定的各亚组中（即新发[HR 0.71；95%CI 0.59-0.85]和复发[HR 0.61；95%CI 0.35-1.05]患者）的总生存期（OS）获益一致。本次公布了不同疾病负荷亚组的结果。

研究方法

mHSPC患者按1:1随机分至DARO或安慰剂组，均接受ADT+DOC治疗。高疾病负荷定义为内脏转移和/或≥4个骨转移，其中≥1个脊柱/骨盆外转移（CHAARTED标准）；高风险定义为≥2个危险因素：Gleason评分≥8分，骨病灶≥3个，存在可测量的内脏转移（LATITUDE标准）。高疾病负荷/风险组包括超级骨显像发现骨转移灶扩散的患者。采用非分层Cox回归模型评估各亚组的OS。

研究结果

在1305例可评估的患者中，1005（77%）例为高疾病负荷，912（70%）例为高风险。与在总人群中的结果一致，与安慰剂+ADT+DOC相比，无论在高或低疾病负荷的患者中，DARO + ADT + DOC均可延长OS，HR分别为0.69和0.68。在不同风险分层的亚组中，DARO较安慰剂的OS获益也有类似结果，详见图1。

图1 高（上左）和低（上右）疾病负荷以及高危（下左）和低危（下右）mHSPC患者的OS

与安慰剂相比，DARO在所有疾病负荷亚组中均改善了患者相关的次要研究终点（至激素抵抗性前列腺癌[CRPC]时间、至疼痛进展时间、无症状性骨骼事件生存期等），HR大致与在总人群中观察到的一致，详见表1。

表1 不同亚组中DARO和安慰剂的关键次要终点

各亚组中TEAE的发生率相似，且与总人群一致。加用DARO并未增加已知的DOC相关TEAE的发生率，暴露调整后的不良事件发生率与安慰剂组相似或更低。

结论

与安慰剂相比，无论mHSPC患者的疾病负荷或风险分层高低，DARO+ADT+DOC早期强化治疗均可改善OS和患者相关的研究终点，且DARO在此类患者中良好的安全性再次得到证实。DARO+ADT+DOC为mHSPC患者建立了新的标准治疗。

张爱莉教授点评：

ARASENS研究中高疾病负荷人群占比77%，高风险人群占比70%，此次亚组分析数据证实，DARO三联疗法用于不同疾病负荷、风险分层的mHSPC患者的早期强化治疗，均可以显著改善OS，降低死亡风险，且具有良好的安全性与耐受性，与全人群数据相当。

目前，随着国内多个大型研究中心的临床研究证实，早期多药联合的强化三联疗法可显著改善患者的长期生存和生活质量，我国mHSPC的治疗已正式迈入三联治疗时代。多药联合疗法是前列腺癌未来的治疗趋势，通过综合治疗更好的控制前列腺癌患者的PSA和睾酮水平，从而达到更好的肿瘤结局。我们期待前列腺癌患者的长期生存在不远的将来获得进一步的延长，同时也要重视前列腺癌患者的生活质量，让他们不仅活得长，更要活得好！

A1186：比较多西他赛和阿比特龙用于mHSPC，并重点关注后续顺序治疗的疗效²

研究背景

本研究旨在评估在高风险mHSPC患者中ADT联用DOC或阿比特龙（ABI）的抗肿瘤疗效，并重点关注真实世界临床实践中后续顺序治疗的疗效。

研究方法

回顾性分析了336例接受ADT联合DOC（n=109）或ABI（n=227）治疗的新发高风险（LATITUDE标准）mHSPC患者的数据。根据患者人口统计学特征将研究队列通过倾向性评分进行匹配（DOC vs ABI=1：2）。比较两组的OS、肿瘤特异性生存（CSS）和无进展生存期（PFS，包括至CRPC时间和至二线治疗进展时间[PFS2]）。亦比较了二线和三线治疗的PFS（定义为从开始该治疗至发生进展的时间）。研究流程详见图2。

图2 研究流程图

研究结果

经匹配后，纳入86例接受DOC+ADT治疗和172例接受ABI+ADT治疗的患者。DOC组vs ABI组的3年OS率和CSS率分别为76.2% vs 75.1%（p=0.8）和78.2% vs 78.6%（p=1），详见图3。

图3 DOC和ABI组的OS（左）和CSS（右）

两组的中位PFS2无差异（49 vs 43个月，p=0.39），ABI组的中位至CRPC时间显著长于DOC组（42个月 vs 22个月，p=0.006）。DOC组二线治疗（14个月 vs 4个月，p＜0.001）和三线治疗（4个月 vs 2个月，p=0.001）的PFS显著优于ABI组，详见图4。

图4 DOC和ABI组患者的肿瘤学结局

在所有接受ABI治疗的mHSPC患者中，DOC（n=34）或恩扎卢胺（n=25）作为二线治疗的中位PFS无差异（均为3个月，p=0.77），详见图5。

图5 ABI组患者不同二线治疗的PFS（左）和OS（右）

结论

ADT联合DOC或ABI在新发高危mHSPC患者中的肿瘤学结局（包括OS、CSS和PFS2）相当。与DOC相比，ABI有更长的至CRPC时间，但二线和三线治疗的PFS较差。在早期强化治疗时代，需要进一步研究以确定最佳的治疗顺序。

张爱莉教授点评：

该回顾性研究评估了高风险mHSPC患者中ADT联合DOC或ABI的抗肿瘤疗效，并重点关注了真实世界中顺序治疗的疗效。研究数据显示，在3年OS和CSS无显著差异的情况下，阿比特龙与多西他赛相比能显著延长患者进展至CRPC的时间，但在出现进展后的二线和三线治疗中，多西他赛会带来更佳的PFS获益。

随着新型药物和疗法的不断问世，前列腺癌患者的生存期也得到了显著延长。目前ADT治疗仍是基石，贯穿前列腺癌治疗的始终，目前ADT联合新型内分泌药物治疗进一步加强了瘤控效果。在早期强化治疗时代，患者在ADT基础上如何选择其他药物联合治疗，要根据患者个体情况、指南推荐及专家建议进行综合评估，从而确定更好的治疗顺序，以使前列腺癌患者的总生存和总预后水平得到更大的提升。

A1199：唑来膦酸联合ADT(±DOC)可降低mHSPC患者临床骨折的发生风险——STAMPEDE研究长期结果³

研究背景

mHSPC患者常被推荐接受长期ADT治疗，骨质丢失和骨折风险增加为其已知的并发症。STAMPEDE研究比较了ADT±DOC±唑来膦酸（ZA），发现联合ZA未改善OS，但双膦酸盐治疗对骨骼健康的长期影响尚未正式评估。本研究使用英国医院事件统计（HES）数据库中可获得的、高质量的定期收集健康数据分析ZA作为骨保护剂在mHSPC患者中的长期疗效和毒性。

研究方法

截至2018年HES数据库中的患者以2:1的比例随机分为ADT和ADT+ZA组或ADT+DOC和ADT+DOC+ZA组。ZA（4 mg）每3周一个周期，共6个周期；随后改为每4周一个周期，持续2年。采用基于ICD 10诊断和OPCS 4编码的定制化的预先定义的编码框架确定临床骨折事件。建立多变量Cox回归模型，在了调整年龄、N分期、WHO 体力状态评分、Gleason评分、非甾体抗炎药的使用等因素后评估ZA对骨折风险的影响。

研究结果

共纳入2145例患者，796例为M0，1349例为M1。总体而言， 5年骨折发生率为6.4%，M1患者更高（M1 vs M0：9.6% vs 2.1%，p＜0.0001）。在M1患者中，接受ZA治疗的患者的5年骨折发生率显著较低（4.55% vs 12.9%，p＜0.0001），ZA可显著降低M1患者的骨折风险（HR 0.36，95%CI 0.22-0.57，p＜0.0005），详见图6。但在M0患者中则无显著差异（HR 0.67，95%CI 0.32-1.39，p=0.28）。

图6 STAMPEDE研究中接受/未接受ZA治疗的M1患者的骨折累积发生率

结论

M1患者的临床骨折发生率更高，在ADT±DOC治疗中添加ZA，可以有效降低M1患者的骨折发生率。这些数据支持在mHSPC患者中使用骨保护剂以减少有临床意义的骨折事件的发生。

张爱莉教授点评：

骨骼是前列腺癌患者较常见的转移部位，而骨转移患者具有更高的骨折发生风险，骨健康管理是前列腺癌治疗全程管理中不可或缺的一环。作为晚期前列腺癌治疗的基础方案，临床也关注到ADT带来的骨折风险增加。STAMPEDE研究通过对1349名M1患者及796例M0患者进行分析，证实了在ADT联合DOC中添加唑来膦酸可显著降低M1患者的5年骨折发生率。该研究数据为临床中在mHSPC患者中使用唑来膦酸对抗骨质丢失，以减少骨折事件的发生提供了支持。

随着对前列腺癌患者生活质量管理的关注度提升，我们需要通过细致入微的随访，对心血管事件、糖耐量异常、LUTS症状及骨相关事件等并发症和不良事件进行管理及处理，才能降低疾病负担，提升前列腺癌患者的生活质量和满意度。

小结

mHSPC的治疗已进入三联时代，ADT作为联合方案的中流砥柱，仍在其中发挥着重要作用，助力前列腺癌患者的PSA和睾酮控制。在ADT治疗的基础上，科学、合理的选择治疗药物，明确治疗的顺序，同时全面把握患者状态，对前列腺癌患者的并发症和不良事件及时进行管理和处理，才能使前列腺癌患者的生存获益和生活质量齐头并进。

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