赵军教授：2022年晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展盘点

肺癌是我国目前发病率和死亡率均排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会。自靶向治疗开辟肺癌精准治疗时代之后，免疫治疗进一步变革了晚期NSCLC的治疗格局。医脉通携手中国抗癌协会诚邀肿瘤领域大咖推出【年度盘点】特辑，本期特别邀请北京大学肿瘤医院赵军教授盘点2022年晚期NSCLC领域的免疫治疗研究进展。

在晚期NSCLC领域，免疫治疗现已成为继靶向治疗之后的重要治疗手段。化疗、免疫、靶向共同构成了晚期NSCLC全身治疗策略的重要内容。目前免疫治疗策略包括单药、免疫联合化疗、免疫联合靶向及双免疫联合方案。

免疫联合化疗/靶向治疗研究进展

目前临床指南的推荐都是基于多项临床研究的反复验证。GEMSTONE-302 研究是化疗联合免疫治疗的重要临床研究数据，研究结果去年发表于Lancet Oncology杂志，并在去年ASCO大会上公布更新结果。研究采用舒格利单抗联合化疗治疗IV期鳞状或非鳞状NSCLC，并显示出非常好的疗效。截至2021年11月22日，舒格利单抗组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别达到9.0个月和4.9个月（HR=0.49）。在鳞状NSCLC患者中，舒格利单抗组的客观缓解率（ORR）达到 70.5%（vs 46%），非鳞状NSCLC患者的ORR也达到58.6%（vs 36.5%）。与化疗组相比，舒格利单抗组的中位缓解持续时间（DOR）也延长约2倍，在非鳞状和鳞状NSCLC患者中，联合组和化疗组的中位DOR分别为10.4个月 vs 6.2个月，9.7个月 vs 3.5个月。此外，联合治疗为患者带来了总生存期（OS）的延长。舒格利单抗组和化疗组的中位OS分别为25.4 个月和16.9个月（HR=0.65），2年OS率分别为51.7%和35.6%。

CHOICE-01研究去年在JCO杂志公布了最终PFS和中期OS结果。结果显示，与化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗明显改善晚期NSCLC患者生存，联合组和化疗组的中位PFS分别为8.4个月和5.6个月（HR=0.49），中位OS分别为未达到和17.1个月（HR=0.69）。

2022 ELCC大会上，CameL-sq研究公布卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期NSCLC患者的最终OS结果。结果显示，卡瑞利珠单抗联合组和化疗组的中位OS分别为 27.4 个月和15.5个月（HR=0.57）。可见，免疫联合化疗明显延长患者生存。

2022 ESMO大会上，KEYNOTE-407研究公布5年随访结果。5年生存结果给医生和患者带来更大的鼓舞和信心。结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗持续显示出OS和PFS获益。免疫联合组和化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.4%。对于晚期NSCLC患者，1年或2年OS率已成为过去式，免疫治疗可使近20%患者能够获得长期生存。

2022 ELCC大会上，ORIENT-11研究公布最终OS分析结果。结果显示，信迪利单抗联合化疗对比化疗明显改善非鳞状NSCLC患者的OS，两组患者的OS分别为24.2个月和16.9个月（HR=0.65），且各亚组均显示出OS获益。

2022 ESMO大会上，KEYNOTE-189研究也公布了5年随访结果。在总人群中，帕博利珠单抗+化疗可持续为非鳞状NSCLC患者带来PFS和OS获益。免疫联合化疗和化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%。与KEYNOTE-407研究类似，该研究结果也非常令人振奋。

除以上关键研究进展，免疫联合治疗的相关探索并未取得阳性结果。例如探索Canakinumab+帕博利珠单抗+化疗对比帕博利珠单抗+化疗的CANOPY-1研究。

Sitravatinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可能有助于减少髓源性抑制细胞和调节性T细胞的数量，促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的扩增，增加M1/ M2极化巨噬细胞的比例。2022 WCLC大会上，一项探索小分子酪氨酸激酶抑制剂+替雷利珠单抗的Ib期SAFFRON-103研究显示，sitravatinib+替雷利珠单抗在鳞状NSLCC患者中显示出较好的安全性和较好的抗肿瘤活性，中位随访9.5个月时，最常见3级或以上治疗相关不良事件是高血压（16.7%），ORR为30.4%，疾病控制率（DCR）达78.3%。同样，研究显示，该联合方案也在非鳞状NSCLC患者中也显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，中位随访11.8个月时，ORR为57.1%，DCR为85.7%。目前，正在进行III期研究进一步评估联合方案的疗效。赵军教授指出，这种小分子药物和免疫治疗的联合，未来可能为我们带来更多希望。

双免疫联合治疗策略研究进展

1. PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂

对于双免疫方案，经典策略PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂是免疫治疗领域非常重要的组成。去年ASCO大会上，CheckMate-227研究报道了5年OS结果。与化疗相比，双免疫联合策略明显延长不论PD-L1表达状态患者的生存。在PD-L1≥1%、PD-L1＜1%患者中，双免疫联合组和化疗组的5年OS率分别为24% vs 14%，19% vs 7%。

2022 ASCO大会上，CheckMate 9LA研究公布3年OS结果，一线双免疫联合策略+2周期化疗在转移性NSCLC患者中显示出长期OS获益，联合组和化疗组的中位OS分别为15.8个月和11.0个月（HR=0.74）。探索性分析显示，不论组织学类型、有无脑转移、PD-L1表达水平如何，联合治疗均显示出持久OS获益。

POSEIDON研究探索了度伐利尤单抗±Tremelimumab+化疗的疗效。2022 ESMO大会上，公布研究4年OS结果。结果显示，双免疫、免疫单药联合化疗对比化疗均能为患者带来生存获益。双免疫联合组和化疗组的3年OS率分别为25%和13.6%，度伐利尤单抗联合组和化疗组的3年OS率分别为20.7%和13.6%。

NEPTUNE研究也探索了双免疫联合的疗效。全球分析中，在bTMB≥20患者中，度伐利尤单抗+ Tremelimumab 对比化疗未能改善OS，而2022 WCLC大会上公布的NEPTUNE研究中国队列数据显示，在PD-L1 TC＜1%的患者中，双免疫联合策略有OS获益趋势（OS HR=0.6）。双免联合和其获益人群仍需要更多的探索。

去年ELCC大会上公布了KEYNOTE-598 研究结果，探索了帕博利珠单抗+伊匹木单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%患者的高表达晚期NSCLC的结果。该研究显示，帕博利珠单抗+伊匹木单抗组的PFS和OS均无获益，而且治疗期间出现的不良事件发生率偏高。因此，双免疫联合治疗的适合人群，仍需要更多的探索。

2. PD-1/PD-L1联合新型免疫疗法

此外，关于一些新型疗法（例如靶向可溶性LAG-3蛋白）联合免疫治疗的探索初步取得了较好的结果。2022 ASCO大会上公布的TACTI-002研究显示，帕博利珠单抗+eftilagimod alpha用于晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性令人鼓舞，该研究纳入了3类患者：不论PD-L1表达水平的初治NSCLC、既往免疫治疗进展的NSCLC和既往含铂化疗进展的NSCLC患者。结果显示，ITT人群的ORR为38.6%，该联合方案未来仍需要大样本量的研究和探索。

TIGIT是近年来研究者集中探索的新靶点，3期KeyVibe-003研究探索了帕博利珠单抗±TIGIT抗体vibostolimab一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者的疗效。目前这项研究正在国际和国内的中心开展，这种联合策略能否取得更好的疗效，让我们拭目以待。

结语 

综合来看，2022年有非常多关键的临床试验公布结果，可以看到，化疗联合PD-1/PD-L1可为晚期NSCLC患者带来更长的生存和持续缓解时间。对于新型疗法+免疫治疗的探索，IL-1β单抗联合免疫疗法未见获益，而小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂联合免疫治疗似乎带来了更多希望。对于双免疫治疗，CheckMate-227、CheckMate 9LA证实双免疫联合可为晚期患者带来OS长期获益，但同时也可能出现更大的毒性，经济花费也较大，所以双免疫治疗的选择和使用，仍需要更多研究已进行深入挖掘，以找到更适合人群，从而给予患者“最佳”治疗。

2022年，免疫治疗在肺癌领域的进展，有喜有忧，5年OS率给患者带来更多希望，而有研究也显示出阴性结果。任何临床试验都不是那么容易取得成功，未来，希望通过不断的科学探索，进一步延长晚期NSCLC患者的生存，改善患者的生活质量。