2023 ELCC | EGFR/ALK TKI耐药后继发RET融合阳性，如何破局？普拉替尼最大规模回顾性真实世界研究给出答案！

欧洲肺癌大会（ELCC）作为肺癌领域备受关注的重要国际学术会议之一，汇聚了全球肺癌诊疗的最新技术、研究成果。本次会议中，诸多中国研究成果闪耀世界舞台，发出响亮的中国之声。其中，由复旦大学附属中山医院、上海市老年医学中心胡洁教授牵头全国24家中心开展的“普拉替尼治疗EGFR/ALK TKI耐药后获得性转染重排（RET）融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中国多中心、真实世界研究”（Poster No. 37P）首次披露，该研究是迄今为止获得性RET融合阳性NSCLC的最大规模的回顾性真实世界研究。

对此，【医脉通】诚邀胡洁教授解读该研究的主要结果并就RET靶点的相关热点话题发表学术观点。

RET融合作为靶向治疗off-target耐药机制之一既往已有报道，但如何治疗这类少见但有明确耐药机制的特殊人群，目前仍存在诸多有待回答的未解之谜。

研究者们于2021年6月至2022年11月共纳入来自于中国24家中心的32例患者，其中31例为EGFR突变阳性和1例ALK融合阳性，经EGFR/ALK-TKI治疗直至疾病进展，二次活检经二代测序（NGS）检测发现RET融合阳性。

获得性RET融合NSCLC特征

83.3%的患者接受过三代EGFR-TKI药物治疗。出现获得性RET融合的EGFR 19del患者比例为64.5%（20/31），高于EGFR L858R突变患者的32.3%（10/31）。CCDC6 (40.6%)为最常见的RET融合伴侣，其次分别为KIF5B (18.8%) 和NCOA4(15.6%)。其中7例患者在发现RET融合时EGFR突变丢失（5例为KIF5B-RET；2例为CCDC6-RET）。

不同治疗方案的疗效分析

24例患者接受了普拉替尼为基础的治疗方案，其中16例患者接受普拉替尼联合EGFR/ALK-TKI治疗【队列一：检测到RET融合阳性后立即接受普拉替尼为基础的精准治疗方案（n=20）；队列二：发生获得性RET融合阳性后接受非普拉替尼为基础的治疗方案（n=11）】。

所有接受普拉替尼治疗的患者mTTF 7.93个月， mOS 为14.5个月。在诊断为获得性RET融合时即接受以靶向RET为基础的靶向治疗队列一相比非靶向治疗队列二，具有更高的ORR（35.0% vs 18.2%）、DCR（75.0% vs 54.6%）和更长mTTF（7.93 vs 4.24个月）（表1，图1）。队列一中，相比在获得性RET融合耐药发生时，仍可检测到EGFR/ALK变异的患者，EGFR/ALK丢失的患者接受普拉提尼为基础的靶向治疗有更佳mTTF（5.59个月 vs 9.87个月）（图2）。

表1.研究者评估的最佳缓解率

图1.队列1 vs 2的TTF KM曲线

图2.继发RET融合阳性且EGFR突变/ALK融合或丢失患者的TTF KM曲线

安全性分析显示，接受以普拉提尼为基础的精准靶向治疗队列总体安全性可耐受。不良反应总体发生率为64%,SAE发生率16%。所有级别合计发生率在10% 以上的不良反应依次是腹泻（20%）、高血压（20%）、AST增高（16%）、乏力（16%）、中性粒细胞减少（16%）、白细胞总数降低（12%）、血小板下降（12%）。11例患者因AE减量，其中9例的起始剂量为400mg qd，2例患者因不良反应停药。

研究结论

a) 以普拉替尼为基础的方案可能是克服EGFR/ALK-TKI耐药后获得性RET融合阳性患者的潜在策略。

b) 普拉替尼联合EGFR-TKI通常耐受性良好，AE与两种药物的已知安全性一致。

研究者说
实时监测，精准诊断和治疗，助力肺癌患者高质量长期生存

胡洁教授：本研究是通过分析EGFR-TKI治疗后获得性RET融合耐药这一少见耐药机制的患者人群不同治疗方案疗效和安全性比较，回答了部分临床所关注的问题：1）获得性RET 融合NSCLC患者的分子亚型分布特征；2）针对耐药后应选择化疗联合抗血管或免疫治疗的统一方案，还是基于耐药机制的精准方案？从本项研究结果提示，无论是短期疗效获益还是转化为长期生存获益，都看到了精准靶向治疗方案优于以化疗为基础的非靶向治疗。3）发生EGFR/ALK-TKIs耐药时，双靶联合用药的安全性也备受关注。就目前的研究数据来看，患者耐受性良好，但最佳剂量组合还有待深入挖掘。

目前已有III期RCT临床研究证实EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者TKIs耐药后可采用含铂双药化疗联合贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂四药联合方案可以较三药能取得更优生存，但随之引发的思考是这一策略是否适合所有患者，以及保障有效实施四药方案所需考量的安全性管理、患者对静脉输注药物的依从性和药效经济学等问题，因此，基于分子耐药机制的精准个体化治疗策略一直都在探索。

少见靶点肺癌因发生率极低，所以开展RCT研究困难重重。本研究通过采集多中心临床实践中的真实世界数据，形成真实世界证据，为探索克服少见耐药机制的治疗选择提供了新的潜在选择，也是为后续开展伞状队列研究或平台研究提供初步佐证。

最后，对所有参与本项临床试验的专家们致以最诚挚的感谢。正是基于大家的齐心协力，才促成了这项研究的成功。同时也感谢所有在研究中的患者和患者家属，因为有他们对医者的信任，才会让研究者们创新的理念和临床应用得以转化为科学成果，造福更多的患者。

未来，期待有更多的临床中心能够参与到肺癌少见靶点的相关研究中来，汇集更大样本量的真实世界数据，进一步解答临床所关注的问题，让肺癌慢病化管理不断有所突破和进步。