范磊教授：CLL一线治疗的疾病控制 vs 深度缓解——未来该何去何从？

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是B细胞淋巴瘤的一种亚型，主要发生在中老年人群，临床进展相对缓慢，在我国的发病率逐年上升。近年来，随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等新药的不断涌现，CLL的治疗和预后发生了巨大的改变。江苏省人民医院范磊教授在2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛上以“慢性淋巴细胞白血病一线治疗的思考：疾病控制 vs 深度缓解”为题，介绍了CLL一线治疗的相关进展，小编将报告的精彩内容整理如下，以飨读者。

CLL一线治疗的发展——免疫化疗时代

范磊教授介绍道，从烷化剂、嘌呤类似物、烷化剂+嘌呤类似物、免疫化疗到BTK抑制剂的出现，CLL的一线治疗发生了翻天覆地的变化。

免疫化疗时代，CLL8、CLL10、CLL11研究的结果几乎奠定了CLL的治疗模式：CLL8研究表明FCR（氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗）方案是年轻fit CLL患者的标准治疗方案；CLL10研究表明FCR方案仍然是年轻fit CLL患者的标准治疗方案，BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）方案是老年fit CLL患者的治疗选择；CLL11研究表明抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）联合苯丁酸氮芥是老年unfit CLL患者的治疗选择。但免疫化疗方案对于伴有IGHV未突变、del(11q)、del(17p)的细胞遗传学高危患者疗效不佳，且化疗不良反应高（CLL10研究中FCR方案严重感染发生率为40%），因此，探索新的治疗方案迫在眉睫。

CLL一线治疗的发展——靶向治疗时代

BTK抑制剂的出现开启了CLL靶向治疗的新纪元，研究者开展了大量的相关研究，奠定了直到现在仍以BTK抑制剂为基础的治疗模式。

CLL12研究表明，伊布替尼显著延长了早期初治无治疗指征的CLL患者的无事件生存期（EFS），但总生存期（OS）并未改善，因此BTK抑制剂并未改变无治疗指征的CLL患者观察等待的治疗策略。

RESONATE-2研究探索了伊布替尼一线治疗老年、unfit CLL患者的疗效，结果表明伊布替尼组疗效显著，根据3年随访数据，主要获益的患者人群为伴有IGHV未突变和del(11q)的高危患者，7年随访数据显示，随着时间的推移，患者对伊布替尼的应答逐渐增加，总缓解率（ORR）为92%，完全缓解（CR）/CR伴血液学不完全恢复（CRi）率为34%。

一项研究比较了接受伊布替尼治疗的初治CLL患者的OS与年龄匹配的普通人群的OS，并比较了三项III期临床研究中接受伊布替尼与化疗/化学免疫治疗（CT/CIT）患者的特征和OS结果，结果表明无论年龄或身体状况如何，与传统CT/CIT相比，伊布替尼一线治疗均可改善患者的OS，并且该研究首次证实了伊布替尼一线治疗的患者与年龄匹配的≥65岁的普通人群8年OS率相似（78% vs 77%）。

E1912研究比较了伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案与FCR方案一线治疗初治年轻CLL患者的疗效，结果表明与FCR方案相比，IR方案可进一步延长初治年轻CLL患者的PFS和OS，组间具有统计学差异，且在低危患者中IR方案也具有较好的疗效，但E1912研究的亚组分析结果提示BTK抑制剂存在一定的安全性问题，因此临床上对于BTK抑制剂安全性的管理仍然不可忽视，临床医生应务必重视BTK抑制剂治疗前和治疗过程中的心血管评估检查。

2018年，有研究探索了伊布替尼单药治疗初治del(17p)/TP53突变CLL患者的疗效和安全性，结果显示，患者5年PFS率可达74.4%，5年OS率可达85.3%，但该结论是否能够证明伊布替尼可以克服初治del(17p)/TP53突变CLL患者的不良预后尚不能确定，因此，2020年有研究者报告了一项汇总分析的结果，该研究汇总分析了4项研究（PCYC-1122e、iLLUMINATE、ECOG1912和RESONATE-2)，共89例接受含伊布替尼方案一线治疗（包括伊布替尼单药治疗45例，伊布替尼联合抗CD20单抗44例）的del(17p)/TP53突变CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的数据，结果显示患者的4年PFS率和OS率分别为79%和88%，研究结果与上述研究一致，并且随后陆续开展的研究都证明了该结果，因此，基本可以确定BTK抑制剂能够克服初治del(17p)/TP53突变CLL患者的不良预后，但对于复发难治的患者仍不能确定。

2019年之前，CLL的治疗应根据患者的年龄、体能状况以及危险分层进行选择，而到了2019年，NCCN指南推荐所有CLL患者都可选择BTK抑制剂治疗。虽然BTK抑制剂单药治疗能达到较好的疾病控制率，但仍然存在一些问题：（1）实现深度缓解的患者较少，（2）患者无法停药，需要持续治疗。因此，研究者探索了新型靶向药物的联合治疗，希望患者能够实现更好的疾病控制率以及更加深度的缓解，甚至在不明显增加毒副作用的同时实现固定疗程治疗后停药。范磊教授接下来介绍了相关进展。

CLL一线治疗的发展——新型靶向药物联合下的治疗模式转变

最早关于新型靶向药物联合治疗CLL的探索是一项伊布替尼+维奈克拉治疗初治高危（至少含有一种：del(17p)，TP53突变，del(11q)，IGHV未突变或年龄≥65岁）CLL患者的研究，结果显示，患者的ORR为100%，其中CR率为88%，CR和MRD阴性患者持续增加，61%的患者MRD阴性，且经过4年随访，患者4年PFS率为94.5%，4年OS率为96.6%，其中具有TP53异常的27例患者4年PFS率为90.9%，不具有TP53异常患者为95.5%。由此可见，伊布替尼+维奈克拉可显著改善初治高危CLL患者的不良预后。

随后，CAPTIVATE研究将伊布替尼+维奈克拉拓展应用到所有一线CLL/SLL患者中，患者先接受3个周期的伊布替尼，随后接受12个周期的伊布替尼+维奈克拉，达到uMRD的患者随机分配接受伊布替尼维持或安慰剂，未达到uMRD的患者随机分配接受伊布替尼或伊布替尼+维奈克拉维持，所有患者的ORR为96%，CR率为52.2%。经过5年的随访，uMRD组患者4年OS率高达100%。根据报告的uMRD组患者接近3年的随访数据，接受伊布替尼或安慰剂患者的1年无病生存（DFS）率无显著性差异，但范磊教授认为，对于接受伊布替尼+维奈克拉达到uMRD的患者是否能够停药仍需要探讨。

基于两药联合取得的显著疗效，有团队探索了三药联合（BTK抑制剂+维奈克拉+奥妥珠单抗）一线治疗CLL的疗效，虽然短期疗效较好，但仍存在一些问题：都是单臂研究、样本量不大、随访时间不长，因此，一些团队在三药联合的基础上做“减法”，但仍然保留了BTK抑制剂（BTK抑制剂+BCL-2抑制剂、BTK抑制剂+抗CD20单抗），可见BTK抑制剂在CLL领域的基石地位。

除了靶向药物联合治疗，对于CLL治疗的另一个探索就是靶向药物联合免疫化疗的有限疗程治疗。ICLL07 FILO研究是一项MRD指导的有限疗程靶向药物治疗/联合免疫化疗一线治疗fit CLL/SLL患者的研究，患者先接受伊布替尼+奥妥珠单抗（8-12个周期），达到CR且骨髓（BM）MRD<0.01%的患者接受伊布替尼单药治疗（6个周期），未达到CR或BM MRD≥0.01%的患者接受FCG方案（每4周一次，共4次）+伊布替尼（6个周期），结果显示，接受FCG方案+伊布替尼治疗患者的生存得到明显改善，4年PFS率为95.5%，4年OS率为96.2%。除ICLL07 FILO研究之外，近几年其他BTK抑制剂联合化疗的相关研究也取得了良好疗效，但是这些研究几乎都排除了高危CLL患者，因此，范磊教授表示，对于高危CLL患者目前不推荐化疗。

CLL14研究是一项探索维奈克拉+奥妥珠单抗有限疗程治疗初治伴有合并症CLL患者的研究，对照组为苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗，结果显示维奈克拉+奥妥珠单抗可显著改善患者的PFS，但4年随访结果显示两组患者OS无差异，根据亚组分析的结果，维奈克拉未克服TP53缺失/突变患者的不良预后。且停药后随访4年几乎所有患者出现了分子水平的复发，30%-40%的患者出现了临床复发。

范磊教授介绍道，最新2023年NCCN指南对于CLL一线治疗的推荐已不见化疗的踪影，目前主要包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、抗CD20单抗，且已不再区分患者的年龄、并发症。随着靶向药物的出现，CLL的一线治疗已逐渐转变为以BTK抑制剂为基础的联合治疗。

总结

范磊教授总结道，CLL由于患者发病年龄大，疾病异质性高，既往采取分层治疗的策略，但目前已逐步转变为靶向治疗。CLL治疗前需要全面评估患者是否具有治疗指征，对于没有治疗指征的CLL患者（包括具有高危因素），建议采取观察等待的策略。对于以BTK抑制剂单药治疗达到疾病控制 vs 以多药联合（包括联合化疗）治疗达到深度缓解孰优孰劣，目前尚无定论。而对于高危CLL患者，建议参加临床试验，新型靶向药物（伊布替尼、奥布替尼和ABT-199等）能够一定程度改善此类患者的预后，有条件的患者可进行减低强度预处理的异基因造血干细胞移植（RIC-allo-HSCT）或CAR-T治疗。

范磊 教授

江苏省人民医院江苏省人民医院血液科科室副主任

医学博士、主任医师、教授

中国抗癌协会第一届青年常务理事

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

中华医学会血液分会第十一届青年委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗