张宁教授：原发性膀胱腺癌诊治共识解读

导读

为推动泌尿外科实现更加均衡和高速的发展，助力“健康中国”建设，2022年国家癌症中心/区域医疗中心泌尿肿瘤论坛（NCCU 2022）暨2022北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会年会暨第19届北京国际泌尿外科微创研讨会暨2022国家癌症中心泌尿外科医联体学术会议于3月25日在山西太原隆重召开。此次会议汇聚多位国内泌尿肿瘤领域的权威专家，为我们带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。会上，首都医科大学附属安贞医院张宁教授对《原发性膀胱腺癌诊治中国专家共识》做出了重点解读，医脉通整理如下。

专家简介

张宁 教授

首都医科大学附属安贞医院 泌尿外科主任 

主任医师，教授，博士生导师，医学博士
中国国家卫健委泌尿系统肿瘤规范化诊治专家组，组长
中国医师协会泌尿外科分会肿瘤学会委员

北京肿瘤学会泌尿专业委员会常委

北京医学会基础与转化学组委员

北京医学会数字泌尿外科学组委员

北京医学会罕见病学会泌尿外科专业组委员
北京医学会肿瘤分会泌尿外科学组委员

中国性科学理事会专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会难治性高血压与周围动脉病学会常委
北京癌症防治协会泌尿肿瘤工作组委员

北京癌症防治协会泌尿肿瘤专业委员会常委
北京、黑龙江、河北、山东、湖南等多省区科学基金特聘评审专家
中华泌尿外科杂志编委，Current Opinion of Urology 中文版编委，实用医学杂志编委，中国肿瘤临床杂志编委，Frontiers in Oncology 编委

首先，张教授向我们介绍了共识的制定背景：由于原发性膀胱腺癌恶性程度高，早期诊断及治疗困难，总体预后差，在临床诊治过程中易出现误诊、误治。为推动原发性膀胱腺癌的规范化诊治，中华医学会泌尿外科分会中国泌尿系统遗传及罕见病联盟以及北京医学会罕见病分会组织47位专家根据原发性膀胱腺癌的临床病理特点、分类及组织学来源、病因与发病机制以及临床表现和诊断治疗等方面编写此共识，旨在为临床医生提供参考。

原发性膀胱腺癌的流行病学

我国膀胱癌发病率为5.80/10万，位居全身恶性肿瘤的第13位，男性膀胱癌发病率为8.83/10万，女性膀胱癌发病率为2.61/10万，城市人群高于农村人群。

原发性膀胱腺癌作为膀胱恶性肿瘤中的一种罕见类型，占膀胱恶性肿瘤的0.5%～2.0%，其中脐尿管腺癌占膀胱恶性肿瘤的0.01%~0.70%。

原发性膀胱腺癌分类

根据组织学来源，膀胱腺癌可划分为原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌和转移性腺癌。其中，转移性膀胱腺癌最常见，但由于肿瘤原发灶复杂多样，此专家共识不讨论。

原发性非脐尿管腺癌指起源于膀胱黏膜上皮的原发性腺癌（肿瘤完全由腺体成分组成，无典型的尿路上皮癌成分）和起源于膀胱壁深层Müllerian前体的原发性腺癌（又称苗勒氏型膀胱腺癌，主要病理亚型包括透明细胞癌和子宫内膜样癌）。

脐尿管癌是起源于脐尿管遗迹的一种特殊类型的恶性上皮肿瘤，包含多种组织病理学亚型，其中腺癌类型最常见。脐尿管癌符合5个特征：肿瘤位于膀胱顶部和/或前壁；肿瘤主体位于膀胱肌层或更深层组织，肿瘤与正常黏膜上皮有明显的分界；膀胱顶部和/或前壁以外无广泛的囊性/腺性膀胱炎改变；排除其他部位的转移性腺癌。

原发性膀胱腺癌的病因与发病机制

膀胱原发性非脐尿管腺癌的具体发病机制尚不清楚，可能的病因包括：（1）膀胱黏膜移行上皮组织化生；（2）膀胱壁内的胚胎腺残留。脐尿管腺癌的病因也不明确，但可能与胚胎脐尿管遗迹的腺体柱状上皮增生及内覆移行上皮腺性化生有关。

据文献报道，原发性膀胱腺癌的基因特点为KRAS基因突变（占11.3%），TERT启动子突变（占28.5%）、TP53、PIK3CA、CTNNB1、APC、FBXW7、IDH2、RB1、ARID1A等基因高频突变。其与常见的膀胱尿路上皮癌的基因突变谱存在差异，更类似于结直肠腺癌的突变特点。因此，张宁教授指出，共识组专家在选择膀胱腺癌靶向药物时，更倾向于参考结直肠癌的病理类型和靶向治疗方案。

原发性膀胱腺癌的症状

膀胱原发性非脐尿管腺癌好发于60岁左右，在男性中更为常见，男女比例为2.7∶1。血尿是临床中最常见的症状，并可能伴随尿路刺激症状。当肿瘤的病理类型为黏液型时，可出现黏液尿。

脐尿管腺癌通常发生在40~69岁，男性比女性更常见。肉眼或镜下血尿是最常见的症状（73%），其次是腹痛、尿路刺激症状（10%～14%）。需要注意的是，肚脐中流出黏液性物质或黏液尿是脐尿管腺癌特异性症状。

原发性膀胱腺癌的诊断

影像学检查方法中，泌尿系超声、计算机体层摄影泌尿系造影（CTU）、磁共振成像（MRI）及正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）均各有其适用范围，具体详见共识。此外，张教授还特别介绍了脐尿管腺癌的典型影像学改变：

原发性膀胱腺癌的治疗

张宁教授从手术治疗、放射治疗和药物治疗三个方面介绍原发性膀胱腺癌的治疗选择。

1.手术

与单纯尿路上皮癌不同，原发性膀胱腺癌对放化疗不敏感，手术仍是首选。原发性膀胱腺癌的手术治疗效果优于放化疗。而在原发性膀胱腺癌的手术治疗中，根治性切除术患者预后更佳，新辅助治疗联合膀胱根治性切除术的远期疗效仍值得进一步探讨。

对于脐尿管腺癌，也首选手术治疗。通常可以采取脐尿管和脐切除，部分/根治性膀胱切除，结合扩大的双侧盆腔淋巴结清扫术，手术切除范围需包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线，连同肿瘤整块切除。对于脐尿管腺癌，膀胱部分切除术和膀胱根治性切除术的远期预后无显著差异，临床治疗中均可选择。

2.放疗

对于原发性膀胱腺癌，膀胱部分切除术仅适用于少数低危患者，行扩大膀胱部分切除术后复发率仍较高，国内外报道其复发率在40%左右，故建议对有术后高危因素（病理分期≥T2，肿瘤>3 cm，切缘<3 cm）的患者行术后放疗以降低局部复发率。目前，原发性膀胱腺癌行膀胱部分切除术后是否行放疗仍存在争议，需基于患者手术、病理情况及患者意愿综合评估后决定。

对于脐尿管腺癌，部分患者行单纯扩大膀胱部分切除术可获得长期局部控制，一项基于12例脐尿管腺癌数据分析结果显示，5例联合术后放疗的患者随访期间均未出现局部复发。

而对于根治性膀胱切除术后辅助放射治疗，建议术后病理T3/4或淋巴结阳性的原发性膀胱腺癌患者行术后放射治疗以改善预后。

对于合并手术禁忌或拒绝手术的原发性膀胱腺癌患者，可考虑行放射治疗以缩小肿瘤，改善长期预后。而对于术后复发或合并远处转移的原发性膀胱腺癌患者，可行姑息性放疗缓解症状，提高生活质量，改善预后。

放疗靶区及剂量：

膀胱部分切除术后，建议放疗定位时排空膀胱，放疗靶区包括全膀胱（外放1.5~2.0 cm），高危患者行盆腔淋巴结引流区（包括膀胱周围、闭孔区、髂内及髂外淋巴引流区，上界为S2/S3）照射。

根治性膀胱切除术后放疗可考虑行扩大盆腔照射（包括膀胱周围、闭孔区、髂内及髂外区、髂总区，上界为L5/S1）；对于接受根治性或姑息性放射治疗的患者，建议同时勾画膀胱肿瘤病灶。

术后放疗剂量为45.0~50.4 Gy；阳性切缘或转移淋巴结局部可加量至54~66 Gy，术中肉眼可见肿瘤残留（R2切除），残存病灶可加量至66~70 Gy；根治性放疗，肿瘤区可加量至66~70 Gy；以上放疗剂量均建议应用常规分割方案，推荐应用调强放射治疗（IMRT）技术。

同步化疗：对淋巴结阳性、术中肉眼见肿瘤切除干净但显微镜下切缘可见肿瘤细胞（R1切除）或R2切除、合并手术禁忌或拒绝手术的原发性膀胱腺癌患者，放疗期间可采取同步化疗以增强对肿瘤的杀灭作用，建议可联合应用5－氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇类。

3.药物治疗

化疗药物：晚期原发性膀胱腺癌的治疗往往参考结直肠癌治疗经验，以化疗为主，多采用基于铂类、氟尿嘧啶类药物或紫杉醇类药物的联合方案。基于铂类的治疗方案有吉西他滨+顺铂，紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶类药物联合顺铂、氟尿嘧啶联合奥沙利铂（Folfox方案）和希罗达联合奥沙利铂（Xelox方案）等，客观反应率为30%～40%。

靶向药物：鉴于原发性膀胱腺癌和结直肠癌在组织学和基因组学上的相似性，结合特定的基因突变尝试靶向治疗，理论上是可行的。对于EGFR扩增、KRAS野生型的患者，靶向表皮生长因子受体的西妥昔单抗单药治疗有效。KRAS抑制剂、BRAF抑制剂和针对HER-2的抗体偶联药物（ADC）在晚期结直肠癌患者中显示出较高的安全性和有效性，而膀胱腺癌和脐尿管癌KRAS突变率分别为10%～26%和14%～43%，膀胱腺癌ERBB2突变率为8%，脐尿管癌BRAF突变为0~18%，均是可以尝试的治疗靶点，吉非替尼、索坦治疗脐尿管癌或有效。

免疫检查点抑制剂：微卫星不稳定在膀胱腺癌中发生率较低（<2%），但20%～30%的腺癌患者肿瘤浸润免疫细胞伴有PD-L1表达，可能是免疫治疗的潜在获益人群。脐尿管癌中微卫星不稳定发生率高达25%～43%，并与不良预后相，可能从ICIs中获益，但仍需进一步探索。

原发性膀胱腺癌的预后和随访

原发性膀胱腺癌是一类预后不良的高度侵袭性肿瘤，多项回顾性研究显示其5年生存率约35%左右，而脐尿管腺癌通过治疗后的预后较好，5年生存率和肿瘤特异性生存率可超过50%。因此，早期发现并明确诊断，尽快行手术干预及肿瘤的综合治疗，是改善原发性膀胱腺癌患者预后的关键。随访方式见下图：

专家小结

最后，张教授总结发言：1.原发性膀胱腺癌的发病率较低，但在各大中心均见报道，但目前仍缺乏确切的推广指南和共识，因此有必要制定此项专家共识为临床医生提供参考。2.手术是原发性膀胱腺癌的主要治疗方法，但对于切缘阳性、淋巴结阳性、术后病理T3/4的患者，建议行辅助放疗、辅助化疗帮助患者改善预后。3.目前对于原发性膀胱腺癌的诊治仍存在许多未能解决的问题，例如如何进行早期筛查、早期筛查是否可参考结直肠癌的流行病学标准、是否需要行淋巴结清扫、其最佳药物联合方案及随访方式等还需进一步研究探讨。

《原发性膀胱腺癌诊治中国专家共识》的制定为中国原发性膀胱腺癌的诊治工作打开了新的局面，我们期待该共识能给广大的泌尿外科医生带来更多的启发，进一步改善原发性膀胱腺癌患者的预后和生活质量。