张玉石教授：从诊断到治疗，肾上腺皮质癌的管理全流程

导读

为推动泌尿外科实现更加均衡和高速的发展，助力“健康中国”建设，2022年国家癌症中心/区域医疗中心泌尿肿瘤论坛（NCCU 2022）暨2022北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会年会暨第19届北京国际泌尿外科微创研讨会暨2022国家癌症中心泌尿外科医联体学术会议于3月25日在山西太原隆重召开。此次会议汇聚多位国内泌尿肿瘤领域的权威专家，为我们带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。会上，北京协和医院张玉石教授就肾上腺皮质癌的规范诊疗展开了详细解读，医脉通整理如下。

专家简介

泌尿系统肿瘤的三大癌种（前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌）的诊疗已发展得相当规范，但肾上腺肿瘤，尤其是肾上腺皮质癌（ACC）由于较为罕见，其诊疗规范性需进一步提高。张教授介绍道，ACC是一种罕见的高度侵袭性的恶性内分泌肿瘤，预后差，5年总生存率仅15%~44%，其预后多与初次治疗方式有关，因此泌尿外科同道有必要了解和掌握ACC的诊疗要点，尽可能改善患者的生存结局。

结合《肾上腺皮质癌诊治专家共识》、NCCN指南及2022版《中国泌尿外科和男性疾病诊断治疗指南》的内容，张教授为我们详细解读了ACC的诊治过程。

ACC疾病特点

1. 发病率低，仅为1-2/100万，约占所有恶性肿瘤的0.02%。

2. 手术是首选的治疗手段，两个明确的预后因素为疾病分期和是否完整性切除。

3. 预后差，易出现局部侵犯及远处转移（平均生存期18m），75-85%术后复发。

ACC的诊断

根据国内外指南推荐，一旦怀疑肾上腺皮质癌，需进行相关影像学检查评估，特别是正电子发射计算机断层显像（PET-CT）由于特异性及敏感性很好（可达91%以上），对于判断局部病损和远处转移情况非常重要。CT/MRI是ACC诊断的金标准，大多数ACC的CT表现为肿瘤直径超过6cm，边界不清、不均质、中心区域有坏死、可由钙化。定期进行增强CT检测可以了解皮质癌的自然病史。张教授提醒到，诊断时需注意鉴别肾上腺皮质肿瘤和髓质肿瘤，由于ACC通常体积较大，容易与嗜络细胞瘤混淆。50%-79%的ACC具有内分泌功能，混合皮质醇和雄激素最为常见，所以疑似ACC患者都应进行内分泌检查。激素分泌方式可能提示恶性病变，同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑ACC。

ACC的病理、分期和预后

ACC的临床分期沿用国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）联合制定的肾上腺皮质癌TNM分期系统。欧洲肾上腺肿瘤研究协作网（ENSAT）对UICC/AJCC的ACC分期提出了修改意见，张教授表示ENSAT分期系统能够区分不同患者的预后，I/II/III/IV期的患者5年独立生存期分别为81%、61%、50%和13%，因此这一分期系统更加具有指导意义，分期标准见下图：

病理诊断要明确病理组织是来源于肾上腺组织，是否表达SF1；另外要鉴别肿瘤的良恶性。张教授表示，目前韦斯（WEISS）评分仍然是用于鉴别肾上腺肿瘤良恶性最好的方法。WEISS评分提出肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准：核异型大小；核分裂指数≥5/50HP；不典型核分裂；透明细胞占全部细胞≤25%；肿瘤细胞呈弥漫性分布；肿瘤坏死；静脉侵犯；窦状样结构浸润；包膜浸润。9项组织学标准各赋值1分，1-2分为良性，3分为不确定，分数大于3分则为恶性，6分以上预后不佳。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。

另外，张教授补充网状纤维染色是快速鉴别肾上腺皮质癌与腺瘤的方法，ACC网状纤维支架破坏，出现坍塌、稀疏或消失，而肾上腺皮质腺瘤细胞巢周围可见完整的网状纤维支架。当任何出现网状纤维支架破坏的肾上腺皮质肿瘤同时伴有以下任何一项应该考虑恶性：核分裂＞5个/50HPF；坏死；静脉浸润。结合网状纤维支架的ACC预后分组为：（1）低危：分期1-2，核分裂≤9个/50HPF；（2）中危：分期1-2，核分裂＞9个/50HPF或分期3-4，核分裂≤9个/50HPF；（3）高危：分期3-4，核分裂＞9个/50HPF。

张教授还指出，核增殖指数Ki67作为肿瘤增殖分化的标志物，对于肾上腺肿瘤的鉴别诊断有着重要的意义。采用单克隆抗体MIBI，通过免疫组织化学染色法可以检测Ki67，一般来说Ki67≥5%可以考虑为ACC，≥10%提示预后不佳。

ACC的外科治疗

完全外科切除是治愈ACC的方法之一。对于潜在可切除的I~III期肿瘤，根据ENSAT分期标准，将完整外科切除作为初始治疗。T1期肿瘤，可考虑腹腔镜手术切除；T2期及以上建议开放手术。手术指征为：（1）临床分期I~III期肿瘤；（2）IV期肿瘤：原发灶和转移灶能完全切除者；姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其他治疗发挥作用，但预后差，生存期多＜12个月；（3）术后复发、转移：即使完全切除肿瘤，仍有超过50%患者可能存在肿瘤复发和转移。针对复发病灶，再次手术前要慎重权衡手术风险和预后，只有行R0切除才能够对生存获益。

手术选择需注意：（1）肿瘤的R0切除是对局限性皮质癌唯一有望治愈的方法；（2）腹腔镜手术治疗方式选择要慎重；（3）肿瘤超过6cm，或术中可能导致肿瘤破损的情况建议开放手术；（4）手术宜选择有经验的泌尿外科医生主刀。

对于进展期皮质癌的外科处理：（1）如果有外科手术治疗机会，尽可能选择完全切除病灶；（2）需权衡生存率和死亡率来选择适应症；（3）若肿瘤边界不清，无法切净或死亡率高建议新辅助治疗（米托坦）。

对于复发性皮质癌的治疗，张教授表示即使行R0切除，皮质癌术后2年仍有超过50%局部复发和远处转移，目前也缺乏复发皮质癌的外科处理相关的文献报道，因此泌尿外科医生为患者进行再次手术决策前要慎重权衡手术的风险和患者预后，并且只有行R0切除才能对复发/转移患者的生存有益。

ACC的药物治疗

张教授介绍，米托坦是ACC的药物治疗的明星药物。米托坦是目前唯一美国FDA获批用于皮质癌治疗的药物。对于具有高复发风险（切缘阳性、Ki67＞10%、肿瘤直径≥8cm、术中肿瘤破裂及病理显示血管侵犯或包膜侵犯）的患者，推荐术后米托坦辅助治疗。目前尚无FDA批准的用于ACC的免疫治疗用药，但国际上有几项II期研究报道了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗用于ACC治疗的疗效结果。基于临床实践经验，张教授表示米托坦联合PD-1抑制剂在部分进展期ACC患者中取得了较好的疗效，这一联合方案有望在未来进一步探索。

专家总结

最后，张教授总结如下：（1）治疗前对ACC的分期、转移情况及预后要充分评估，选择恰当的治疗方法；（2）虽然目前采用了多种治疗手段，但我们对ACC患者的预后水平的提高仍然有限；（3）期待未来随着研究的不断深入、转化医学的蓬勃发展，ACC的治疗效果能有所改善。