一文总结：NSCLC的分期治疗模式

作者：Lai JM
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原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC约占80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为SCLC。NSCLC根据原发性肺癌AJCC第8版分期分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，本文结合国内肺癌相关指南，总结NSCLC各分期涉及的手术治疗、化学治疗、靶向治疗、抗血管生产治疗，免疫治疗等。

Ⅰ期NSCLC的综合治疗

● ⅠA、ⅠB期NSCLC首选手术治疗（肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术）。不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。

●  对于高龄或低肺功能的部分Ⅰ期NSCLC患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。

●  淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，常规至少应整块清除或系统采样3组纵隔淋巴结（左侧第4L、5、6、7、8、9组，右侧第2R、4R、7、8、9组）。对于淋巴结清扫或采样数目，至少清扫或采样纵隔+肺内共12个淋巴结。

● ⅠB期有高危险因素者（低分化肿瘤、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、气腔内播散、姑息性切除）推荐进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗。 

●  对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用立体定向放射治疗（SBRT），生物效应剂量≥100Gy。 

Ⅱ期NSCLC的综合治疗

●  首选外科手术治疗，肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。

●  对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。

●  完全性切除的Ⅱ期NSCLC患者推荐术后含铂两药辅助化疗，不建议行术后辅助放疗。

●  Ⅱ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼或埃克替尼辅助靶向治疗。

●  Ⅱ期术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。

Ⅲ期NSCLC的综合治疗

根据AJCC分期第8版肺癌分期，Ⅲ期具体为ⅢA期（T4N0M0、T3-4N1M0、T1-2N2M0）、ⅢB期（T3-4N2M0、T1-2N3M0）、ⅢC期（T3-4N3M0），多学科综合治疗是Ⅲ期NSCLC的最佳选择。局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除2大类。

可切除类Ⅲ期NSCLC

● 定义：指T3～4N1、T4N0、部分T1~2N2，少部分ⅢB期（指T3N2，N2为单一淋巴结转移且直径<3 cm）。

● 治疗推荐：ⅢA期可手术的NSCLC完全切除术后推荐辅助含铂两药化疗。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼、埃克替尼辅助靶向治疗。术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。 

不可切除类Ⅲ期NSCLC

● 定义：

(1)  同侧纵膈淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移（ⅢA：T1-2N2M0或ⅢB：T3-4N2M0）。

(2)  对侧肺门、纵膈淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移（ⅢB期：T1-2N3M0或ⅢC期：T3-4N3M0）。

(3)  不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤［主要指肿瘤侵犯椎体超过50%；臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0~1）］。

● 治疗推荐:

根治性同步放化疗（首选）：

(1)  同步放疗：①放疗靶区：原发灶+转移淋巴结累及野放疗，②放疗剂量：推荐根治性处方剂量为60~70Gy，2Gy/次，最小处方剂量至少60Gy，但最佳放疗剂量仍不确定，74Gy不推荐作为常规用量。③可临床常规采用三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT），但IMRT为更好的选择，其能降低高级别放射性肺炎的发生，可减少不良反应。

(2)  以铂类为主的同步化疗方案：①PC：紫杉醇45-50/m2，d1+卡铂AUC2，d1，每周；②DP：多西他赛20/m2，d1+顺铂20mg/m2，d1，每周；③AP/AC：培美曲塞500mg/m2，d1+顺铂75mg/m2，d1/卡铂AUC5，d1，每3周重复（非鳞癌）；④EP：依托泊苷50mg/m2，d1-5，d29-33+顺铂50mg/m2，d1，d8，d129，d36。

序贯放化疗：

(1)  若患者无法耐受同步化放疗，序贯放化疗优于单纯放疗。

(2)  序贯化疗方案：①长春瑞滨+顺铂；②紫杉醇+顺铂或卡铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）。建议行2~4个周期评估后再行放疗。

诱导和巩固化疗：

(1)  尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益。

(2)  同步化放疗后推荐度伐利尤单抗进行巩固治疗1年。

Ⅳ期NSCLC的综合治疗

驱动基因阳性NSCLC

● 一线治疗

EGFR敏感基因突变：

(1)  推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、阿美替尼。

(2)  脑转移患者优先推荐奥希替尼。

(3)  也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗，化疗联合吉非替尼或厄洛替。

(4)  对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，推荐阿法替尼。

(5)  一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗。

ALK融合基因阳性：阿来替尼（Alectinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、克唑替尼（Crizotinib）、布格替尼（Brigatinib）。

ROS1融合基因阳性：克唑替尼，也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗。

MET14外显子跳跃缺失突变：无法耐受化疗可使用赛沃替尼。

BRAFV600突变阳性：达拉非尼联合曲美替尼。

其他少见突变者：接受含铂双药化疗或参加临床试验。

●  二线及后线治疗

EGFR敏感基因突变：

(1)  如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI。

(2)  一线使用EGFR-TKI后为寡进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗；治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。

(3)  一线使用EGFR-TKI后为广泛进展型，一代/二代TKI耐药后推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。①T790M阳性者，推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼治疗；②T790M阴性者推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（非鳞状细胞癌）；③若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（非鳞状细胞癌）。

(4)  三线PS评分0~2分可接受单药化疗或安罗替尼。

ALK融合基因阳性：

(1)  如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗。

(2)  若为寡进展推荐继续口服克唑替尼±局部治疗；若为快速进展者，推荐阿来替或塞瑞替尼或恩沙替或布格替尼治疗，也可接受含铂双药化疗。

(3)  三线可使用安罗替尼。

ROS1融合基因阳性：

(1)  一线未使用克唑替尼，二线治疗时建议首先使用克唑替尼。

(2)  一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受含铂双药化疗。

驱动基因阴性NSCLC

● 一线治疗   

 非鳞癌

鳞癌

● 二线及后线治疗

非鳞癌：

(1)  PS评分0~2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗或替雷利珠单抗。

(2)  PS评分0~2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后可使用多西他赛或培美曲塞单药化疗。

(3)  对于PS评分>2分的患者，二线建议最佳支持治疗。

(4)  若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼。

鳞癌：

(1)  PS评分0~2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗或替雷利珠单抗。

(2)  PS评分0~2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后可使用多西他赛单药化疗。

(3)  对于PS评分>2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。

(4)  三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼。