从“杀人毒气”到抗肿瘤基石，化疗药物的进化、困境与破局

从第一次世界大战中的“杀人毒气”——芥子气被偶然发现具有治疗淋巴瘤的作用开始，化疗药物在抗肿瘤领域的应用已经走过了80年。80年间，化疗药物不断改进，取得了很大进展。尽管如此，有许多问题没能得到有效解决，至今仍然困扰着医生与患者。在新兴疗法不断涌现的当下，化疗药物依然在抗肿瘤治疗中占据着非常重要的地位。那么在当今的时代背景下，化疗药物所带来的负担现状如何？面对庞大负担，又该如何探索破局之道？这些都是临床上亟待回答的问题。

从“杀人毒气”开始，化疗药物的过去与现在

第一次世界大战期间，化学毒气被首次运用于战场。其中臭名昭著的芥子气成为了参战士兵的梦魇，并为全世界留下了不可磨灭的创伤。然而就是这样一种声名狼藉的“杀人毒气”，却成为了肿瘤化疗的开端。

战后，耶鲁大学的学者通过对因毒气死亡士兵的尸体解剖发现，芥子气会导致士兵的骨髓和淋巴系统的严重耗竭和萎缩。受此启发，当时的学者大胆地将氮芥（芥子气的类似物）应用在非霍奇金淋巴瘤患者身上，发现患者的肿瘤出现明显消退，从而开辟了烷化剂这一化疗药物品类，氮芥也因此被视为化疗的开端1。

图1 化疗药物发展历程

自氮芥之后，抗肿瘤抗生素、核苷类似物、生物碱、铂类等各种化疗药物品类不断涌现。而从氮芥到异环磷酰胺，从丝裂霉素到表柔比星，从长春新碱到紫杉醇……各品类药物也在更新迭代，不断向着更高获益、更低风险的目标前进。伴随着这些优化改进，大多数化疗药物已经不再是通常意义上的“毒药”1。尽管如此，化疗药物的安全性，却始终备受关注。

化疗之困——骨髓抑制

化疗药物的安全性之所以成为重点关注问题，与化疗药物的作用机制密切相关。

肿瘤细胞具有快速分裂增殖的特性，多数化疗药物也是针对这一特性，通过不同途径抑制细胞分裂，从而对肿瘤细胞进行抑制、杀灭。但与此同时，人体内正常分裂的细胞也会受到影响，从而引发各种不良反应。其中，骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPCs）由于担负着血细胞、淋巴细胞的分化任务，常常受到严重影响，进而引发化疗患者十分常见的一种不良反应——化疗引发的骨髓抑制（Chemotherapy Induced Myelosuppression, CIM）2。

HSPCs是血细胞与淋巴细胞的共同祖先，因此CIM的临床表现是多方面、系统性的。临床上常见的包括中性粒细胞减少症（Chemotherapy Induced Neutropenia, CIN）、血小板减少症（Chemotherapy Induced Thrombocytopenia, CIT）、贫血（Chemotherapy Induced Anemia, CIA）、中性粒细胞减少性发热（Febrile Neutropenia ）等等，为患者带来极大负担。一项有关CIM患者负担的研究显示，大多数化疗患者都认为CIM对他们生活的方方面面都造成了或多或少的影响3。（图2）

图2 CIM对化疗患者日常生活的影响3

受CIM困扰的并不只有患者，CIM的发生也为临床医生带来了非常大的挑战——随之而来的化疗中断、延迟、减量和换药，对于追求患者获益最大化的临床医生来说显然是一个潜在的障碍。据另一项真实世界研究显示，仅有31%的患者报告CIM没有对化疗方案造成明显影响2。（图3）

图3 骨髓抑制对化疗治疗的影响2

在此之外，为了应对CIM而进行的支持性治疗和护理，还给患者带来额外的经济负担。2018年发表的一项大型回顾性研究显示，CIN/CIT/CIA每发生一次，就会相应带来5321/6211/4353美元的额外医疗保健支出4，这对化疗患者来说无疑是雪上加霜。

破局之道——铺就更平坦的化疗之路

长久以来，人们一直希望能够打破这种局面，但以往的处理方案以对症支持为主，存在种种局限。现在，一种创新型药物的问世，让CIM拥有了新的解决方案。

2020年，曲拉西利被FDA认定为突破性疗法并于次年2月上市；2022年7月，国家药品监督管理局（NMPA） 批准曲拉西利国内上市，与FDA获批时间仅仅相差17个月。

曲拉西利是一种高效、选择性、短暂可逆的CDK4/6抑制剂，可以诱导HSPCs暂时停滞在G1期，从而保存骨髓有生力量，防止HSPCs受到化疗药物的损伤以及HSPCs不断动员造成的骨髓耗竭，保护骨髓造血功能和免疫系统功能，从而预防CIM的发生5。

在已经完成的三项临床研究中，曲拉西利表现出了强大的骨髓保护作用。在接受化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，曲拉西利有效降低了各项CIM事件的发生率，其中严重（4级）CIN的发生率降低尤其显著（11.4% vs 52.9%）6。相应地，后续支持性治疗和护理措施的使用率和化疗剂量减少、延迟等问题的发生率也明显降低6。得益于此，患者的经济负担也得到减轻，美国的一项研究显示，与单独化疗相比，化疗前使用曲拉西利预计可以节省18840美元的支出，并且伴随着质量调整生命年（QALYs）的改善7。

如上所述，曲拉西利所体现出的全方位骨髓保护功效，让肿瘤患者有机会打破当前局面，走上一条更平坦的化疗之路。

小结

作为抗肿瘤领域不可或缺的一部分，化疗药物的出现为肿瘤患者带去了希望。但在医学水平取得明显进步、对治疗方案的考虑更加多元的今天，患者的生存质量与负担情况，也成为生存获益以外备受关注的问题。曲拉西利的上市，对于当前化疗中存在的困境提供了破局之道。也希望未来能够涌现出更多的解决方案，切实帮助肿瘤患者行稳致远。