韩苏军教授：GnRH拮抗剂在前列腺癌治疗中的应用

导读

为推动泌尿外科实现更加均衡和高速的发展，助力“健康中国”建设，2022年国家癌症中心/区域医疗中心泌尿肿瘤论坛（NCCU 2022）暨2022北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会年会暨第19届北京国际泌尿外科微创研讨会暨2022国家癌症中心泌尿外科医联体学术会议于3月25日在山西太原隆重召开。此次会议汇聚多位国内泌尿肿瘤领域的权威专家，为我们带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。会上，中国医学科学院肿瘤医院的韩苏军教授为我们解读了促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂在前列腺癌治疗中的应用，或许会对现有的药物去势治疗选择产生影响，医脉通整理如下。

阻断雄激素是延缓前列腺癌发生及进展的关键

前列腺癌是一种影响全球数百万男性的复杂疾病，每年有超过120万例新发病例，全球与前列腺癌相关的死亡人数超35万人，是男性癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素信号通路在前列腺癌发生发展中发挥着重要作用，雄激素信号通路出现异常会导致前列腺癌的耐药，从而进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。阻断雄激素生成或直接抑制雄激素受体的激素治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法。雄激素剥夺治疗（ADT）在指南推荐和临床实践中，都是晚期前列腺癌患者的标准治疗方案。ADT治疗可使患者达到去势水平，循环睾酮水平降低，肿瘤负担减轻，症状减轻，生存率提高。

ADT的临床应用现状

临床去势治疗常用的方法有手术去势和药物去势，手术去势由于存在影响患者心理状态、方案调整不够灵活等局限，指南推荐激素敏感性前列腺癌（HSPC）患者首选药物去势治疗。不同的ADT药物机制和靶点不尽相同，常见的药物靶点有脑垂体（GnRH激动剂和拮抗剂）、前列腺（雄激素受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂）和肾上腺（肾上腺皮质激素合成阻滞剂，现很少使用）等。ADT治疗使得雄激素剥脱，导致斑块不稳定并增加破骨细胞的发育和骨骼吸收，使得心血管事件和骨折事件的发生风险升高。

GnRH激动剂和拮抗剂的作用靶点均为脑垂体，通过不同的途径达到睾酮抑制的效果。GnRH激动剂使睾酮和前列腺特异性抗原（PSA）水平短期显著升高，导致“闪烁现象”的发生，这一现象可能增加心血管疾病风险，加重骨痛等症状。而GnRH拮抗剂与受体竞争性结合，不激活GnRH受体，因此不会发生“闪烁现象”。同时，GnRH拮抗剂的直接阻断机制，可以显著降低患者体内促卵泡激素（FSH）水平，避免GnRH激动剂和FSH介导的癌性骨代谢所造成的的进一步骨破坏风险；而且GnRH拮抗剂还具有降低动脉粥样硬化斑块的不稳定性的潜在作用，可以降低动脉粥样硬化带来的心脑血管风险。

GnRH拮抗剂在前列腺癌治疗中的临床优势

地加瑞克是新一代GnRH受体拮抗剂，是一种以人体自身GnRH为模型的合成肽，通过结构的改进使药物作用时间延长，并避免了组胺释放及系统过敏等不良反应，安全性更高。

>>>>与亮丙瑞林对比

多中心随机Ⅲ期CS21研究在前列腺癌患者中评估了GnRH激动剂和拮抗剂实现和维持睾酮抑制的功效及安全性。疗效数据显示，地加瑞克治疗组未出现“闪烁现象”且治疗28天时PSA下降了85%，整体下降速度及深度相较亮丙瑞林均更优。

鉴于GnRH激动剂在临床使用中的普遍性，CS21A延伸试验评估了亮丙瑞林换用地加瑞克的安全性和疗效。结果表明，第12个月患者从亮丙瑞林更换为地加瑞克后，生存期并未受到影响，5年PSA控制效果与之类似。同时，对于初始使用亮丙瑞林的患者，换用地加瑞克后PSA无进展生存获得显著延长（P=0.002）；而PSA≥20ng/mL的高风险患者换用地加瑞克后，患者的PSA无进展生存获得显著延长（P=0.019），且改善长达5年以上。

除短期生化指标外，还有研究评估了地加瑞克与亮丙瑞林在ITT人群中的PSA无复发生存率，结果显示，地加瑞克可更深度控制PSA水平并显著提高PSA无复发生存率（P=0.0495）。

>>>>与戈舍瑞林对比

一项开放性、多中心、随机、平行对照的非劣效性研究比较了地加瑞克和戈舍瑞林抑制睾酮使其达到并维持去势水平（≤0.5ng/mL）的疗效。研究发现，地加瑞克可更深度控制PSA水平，显著提高患者PSA无进展生存率。

>>>>中国人群数据

在中国人群中开展的PANDA研究证实，地加瑞克可迅速降低中国患者的PSA和睾酮水平，长久维持去势状态，PSA无进展生存的结果更优（P=0.038）。

前文提及，ADT治疗可能增加患者的心血管事件和骨骼事件发生风险。CS系列研究汇总分析发现，在已有心血管疾病的患者中，接受地加瑞克治疗的男性在开始治疗后1年内发生心脏事件的风险显著低于接受GnRH激动剂治疗的男性，心脏事件发生或死亡的风险降低了56%（HR 0.44，95%CI 0.26-0.74，P=0.002）；同时，地加瑞克也可以显著降低患者血清碱性磷酸酶水平，降低肌肉骨骼事件的发生（P=0.007）。

专家总结

雄激素通路在前列腺癌的发生发展中起着重要作用，该通路相关基因突变易导致耐药。阻断雄激素生成或直接抑制雄激素受体的激素治疗是前列腺癌的主要方法，ADT是前列腺癌治疗的基石。目前，药物去势是指南和临床实践更为推荐的选择。不同的ADT药物机制和靶点不尽相同，均能达到抑制睾酮的效果。地加瑞克是新一代GnRH受体拮抗剂，作用时间长，安全性更高；相较GnRH激动剂，地加瑞克降低患者睾酮、LH、FSH和PSA水平更快，患者的IPSS评分更好，心血管事件和肌肉骨骼事件发生率更低。