升板有例，抗癌无忧 | 国产原研新一代TPO-RA护航急性髓系白血病治疗进程，保障造血干细胞移植顺利进行

急性髓系白血病（AML）是一组来源于髓系造血干/祖细胞的恶性血液系统疾病，通常异质性较强，预后较差。化疗、靶向治疗、免疫治疗作为AML患者的主要治疗手段，在给患者带来生存获益的同时，其导致的不良反应尤其是血液学毒性仍需我们重点关注。其中，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是常见的血液学毒性之一，往往降低治疗效果，影响患者预后，甚至因严重出血导致死亡。因此，有效预防、控制严重CTIT的发生是AML治疗中的重要一环，对改善患者的生存具有深远意义。

本期由南方医科大学珠江医院李梅芳博士分享了一例化疗期间出现血小板减少症的AML患者的诊治情况，南方医科大学珠江医院李玉华教授进行了精彩点评，医脉通特别整理，期望为CTIT的临床治疗提供参考。

病例分享专家

李梅芳 医学博士

南方医科大学珠江医院 主治医师

广东省女医师协会血液病学专业委员会秘书

广东省基层医药学会血液病学专业委员会委员

广东省免疫学会临床免疫学专业委员会委员

广东省血液病诊治安全促进联盟委员

病例资料

 01基本信息

一般资料：患者女，59岁。

主诉：发现皮下出血1月余，加重伴牙龈出血10天。

现病史：患者1+月前无明显诱因出现双下肢散在出血点，无发热、咳嗽、腹痛、腹泻、头晕、胸闷等不适，患者未予重视及诊治。10天前患者双下肢皮下出血点显著增多伴牙龈出血，无发热、乏力等不适，为求诊治，于2022年8月6日就诊我院门诊，查血常规：WBC 3.33×10⁹/L，NEU 0.07×10⁹/L，Hb 111g/L，PLT 7×10⁹/L；凝血四项：Fg 3.74g/L，余未见异常。为进一步治疗，门诊以“血小板减少”收入我科。自发病以来，患者精神状态一般，体力状态良好，睡眠情况良好，体重无明显变化，大小便正常。

*WBC：白细胞；NEU：中性粒细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；Fg：纤维蛋白原

既往史：平素身体健康，否认传染病史、心脑血管病史等。

个人史：无疫水接触史、未到过疫区。无吸烟、饮酒嗜好。无长期工业毒物、粉尘、放射性物质接触史。

家族史及婚育史无特殊

02体格检查

精神状态一般，面色红润。全身浅表淋巴结未触及肿大。牙龈少许渗血，胸骨无压痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率92次/分，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部平坦，无压痛及反跳痛。肝脾肋下未触及。双下肢可见多发针尖大小皮下出血点，按压不褪色，无触痛及瘙痒。双下肢无水肿。

03辅助检查

骨髓涂片：原始幼稚细胞占70%，考虑急性髓系白血病，分型可能为M4或M5。

流式免疫分型：原始区域细胞约占有核细胞的65.34%，表达HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123、cMPO，部分细胞异常表达CD15、CD56，不表达sCD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD14、CD16、CD19、CD20、CD22、CD36、CD64、cCD3、cCD79a、cTDT，考虑为异常表型的髓系细胞；符合急性髓系白血病免疫表型。

59种白血病融合基因：阴性。

AML突变基因二代测序：CEBPA F77fs(45.64%)/K313dup(43.69%)，ANKRD26 L956F（39.77%）。

FISH基因筛查：-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-、del(17)(p13)均阴性。

染色体核型：46,XX[20]。

骨髓活检病理：符合急性髓系白血病。

血小板抗体检测：GpIIb/IIIa抗体阳性、GpIa/IIa抗体阳性和HLA抗体阳性。

传染病八项：乙肝表面抗原（+），DNA定量＜5×102IU/ml。

其他实验室检查：血清降钙素原＜0.05μg/L；乳酸脱氢酶：302.6IU/L；铁蛋白：442μg/L；脑钠肽前体185ng/L。肝肾功正常。尿便常规未见明显异常。

心电图：窦性心律、T波改变。

腹部及泌尿系B超：未见异常。

心脏彩超：左房腔大小临界高值，EF60%。

胸部CT：右肺上叶后段及左肺上叶尖后段微小结节；右肺中叶内侧段、左肺上叶下舌段及右肺下叶少许炎症及纤维灶。

图1胸部CT检查结果

04临床诊断

急性髓系白血病（低危，CEBPA双突变，ANKRD26+）

乙肝表面抗原携带者

肺炎

05治疗经过

AML治疗及血小板减少治疗经过

*D-CAG：地西他滨、阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子；Ara-C: 阿糖胞苷

图2 AML治疗及血小板减少治疗经过

图3 血小板随治疗的变化

诊疗思考

联合化疗是AML的基本治疗方法，通过化疗清除骨髓中的白血病细胞和微小残留病灶，可以达到疾病缓解目的^[1]，但AML治疗方案中包含的蒽环类药物以及阿糖胞苷也会诱发骨髓抑制如血小板减少症（CTIT）等，早期研究显示68%血液肿瘤患者发生过CTIT ^[2]。此外，由于AML患者的白血病细胞侵犯骨髓，抑制正常的骨髓造血功能，AML患者的骨髓抑制通常较实体肿瘤更加严重，CTIT往往达到3-4级。因此，AML患者CTIT的处理需要更加及时、积极。在《急性白血病化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识》中，推荐血小板<75×10⁹/L时即可开始使用促血小板生成药物^[1]。

此患者血小板抗体阳性，并在治疗过程中一度出现4级血小板减少，升板处理较为棘手。此外，该患者发病时有皮下出血及牙龈出血病史，再发出血风险高。因此，在治疗CTIT时，应尽量选择口服且升板效率高的药物，以避免患者再度出血并保证下一化疗周期能按计划进行。海曲泊帕作为新一代口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），改构升级后活性更强、效价更高，遂予以患者海曲泊帕（5mg/天）治疗，经过7-10天的治疗后，患者血小板计数逐步上升，并恢复至正常水平，未因CTIT延迟化疗。后续化疗期间为保证白血病患者的化疗方案能够按计划足量完成，适时予以海曲泊帕升板治疗，减少了血小板的输注需求，避免了严重出血的发生。而且使用海曲泊帕过程中未出现血栓及肝肾功能不全等不良事件，安全性良好。最终，患者经化疗后，MRD阴性，达到造血干细胞移植的条件。该病例成功展示了海曲泊帕治疗AML患者CTIT的疗效及便利性，为此类患者临床诊疗提供了参考。

专家点评

病例点评专家

李玉华 教授

主任医师、教授、博士生导师、留美博士后

南方医科大学珠江医院血液科主任

教育部新世纪优秀人才、广东省杰出青年医学人才

中国医师协会血液科医师分会 委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会 常委

广东省基层医药学会血液病学专业委员会 主任委员

广东省女医师协会第五届理事会 副会长

广东省女医师协会血液病学专业委员会  主任委员

广东省医师协会血液科医师分会第二届委员会  副主任委员

广东省免疫学会临床免疫学专业委员会   副主任委员

广东省药学会第十七届理事会血液科用药专家委员会  常委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届委员会 常委

Frontiers in Pharmacology 审稿编委

Experimental Hematology & Oncology  审稿专家

医脉通：血液系统恶性肿瘤患者与实体瘤患者CTIT有何区别？

李玉华 教授

首先，血液肿瘤患者CTIT发生率高于实体瘤患者，且更加严重。统计显示，血液系统恶性肿瘤患者与实体瘤患者化疗后血小板减少症的三个月累积发生率分别为28.2%和12.8%，其中，血液系统恶性肿瘤患者发生3级和4级的比例分别为16%和12%，而实体瘤患者3级和4级比例分别为4%和2%^[2]。

另外，血液系统恶性肿瘤患者CTIT管理更为复杂。以急性白血病为例，白血病细胞可直接破坏造血干/祖细胞和造血微环境，抑制正常骨髓造血功能^[1]，故在抗肿瘤治疗前患者就可能存在血小板减少（研究显示高达51.8%的AML患者治疗前即合并血小板减少症^[3]）。该特点可能导致白血病患者自身造血恢复较慢，同时也为CTIT治疗带来挑战。近年来，白血病领域涌现的多种新型治疗手段如BCL-2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等在丰富治疗方案的同时，也可能导致严重的骨髓抑制。研究表明，接受BCL-2抑制剂联合去甲基化药物治疗的初诊AML患者发生≥3级CTIT的比例为45%^[4]。而在实体肿瘤靶向治疗领域，多靶点抗血管生成抑制剂治疗后发生3-4级CTIT的比例可能仅为0.8～5.4%^[5]。临床医生在治疗此类患者时需要综合考虑白血病本病及其并发症情况，评估CTIT治疗获益及风险。

总体而言，血液系统恶性肿瘤药物治疗诱发的血小板减少症更常见复杂且严重，此类血小板减少症的处理有别于实体肿瘤，更加强调及时性及危机处理。

医脉通：该患者为什么会发生CTIT？

李玉华教授

CTIT发生的机制主要包括血小板生成、破坏增加、分布异常等。就本例患者而言，首先，化疗药物可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，使巨核细胞产生减少，抑制巨核细胞生成和释放血小板的功能等，最终导致血小板减少。另外，患者体内有多种血小板抗体，可导致血小板破坏增加。而且，化疗药物也可导致肝窦损伤，肝窦内皮细胞受损并脱落，肝窦阻塞，进而引起门静脉高压和脾功能亢进，血小板在脾内滞留及其破坏增加，引起外周血中血小板计数下降^[6]。

医脉通：从本病例出发，谈谈海曲泊帕在CTIT治疗中的表现出来的特点及应用潜力？

李玉华教授

本例患者血小板抗体阳性，输注血小板效果可能不佳，需额外考虑其他升板方式，而海曲泊帕为患者提供了新的治疗选择。

传统药物在临床应用中存在一定的缺陷，rhTPO作为一种大分子生物注射制剂，可能会诱发机体产生抗TPO抗体，中和内源性TPO，使患者出现持续性血小板减少。rhIL-11治疗效果有限，且不良反应如心脏毒性等发生率高。

海曲泊帕作为一种新型的口服小分子TPO受体激动剂，则很好的规避了上述传统药物的缺点。它无免疫原性，不刺激内源性中和抗体产生。它作为口服制剂，在给患者带来治疗便利的同时，也可避免皮下注射给高风险患者带来的额外出血风险。近期，海曲泊帕二期临床研究在欧洲内科学大会上发布，7.5mg海曲泊帕治疗CTIT患者应答率高达60.7%，且治疗安全性高，相信新一代TPO-RA海曲泊帕能为患者带来更多的临床获益。