高树庚教授：NSCLC新辅助免疫治疗外科十大关键问题

早中期非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗的探索初显成效，但仍有很多临床问题亟待解决。在近日召开的“第十届国家癌症中心学术年会暨第十四届胸部肿瘤规范化诊疗高峰论坛——肺癌分会场”会议上，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授解析了目前新辅助免疫治疗的十大问题。医脉通特整理重点内容如下，以飨读者。

专家简介

高树庚 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院副院长

• 胸外科主任医师

• 国家肿瘤质控中心副主任

• 中华胸心血管外科分会副主任委员兼秘书长

• 中国医师协会胸外科医师分会副会长兼总干事

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 中国胸外科学院执行主席

• 中华肺癌学院主席

• 北京医学会胸外科分会候任主委兼肺癌学组组长

• 《中国微创外科杂志》副主编

• 《Journal of Thoracic Diseases》副主编

• 《American Thoracic Society》杂志中文版编委会秘书长

• 《Chronic Diseases and Translational Medicine 》 编委

新辅助免疫治疗的使用剂量和周期

● 目前关于免疫+化疗的III期RCT研究包括KEYNOTE-671、CheckMate77T、IMpower030、AEGEAN、RATIONALE315等研究，大部分研究例如前4项研究均选择了免疫+化疗4周期+术后维持治疗。多数研究将在2025年公布结果，将为术前治疗周期数提供更多证据支持，具体方案和使用周期也需要大样本真实世界研究数据的支持。新辅助免疫+化疗的II期研究包括NADIM、AAAQ3153、SAKK16/14、MA-NASCLC-II-006等研究，也多采用2~4周期新辅助治疗。新辅助免疫单药初步探索相关研究包括CheckMate159、LCMC3、IONESCO等研究，术前一般采用了2或3周期治疗，更多数据的公布将为临床医生选择提供依据。

● 高树庚教授指出，从临床病例应用情况可见，新辅助免疫治疗的剂量和周期也需要根据患者情况而定，不一定治疗满4周期，可根据缓解情况选择最佳手术时机。

新辅助免疫治疗和手术的间隔时间与治疗方案

● 免疫+化疗II期研究的间隔时间多采用3周左右，免疫+化疗III期研究的间隔时间多在6周以内。

● 新辅助免疫治疗方案中“去化疗”是否可行，也是需要探索的方向。MA-NSCLC-II-006研究是首个去化疗新辅助免疫治疗研究，旨在探索卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助治疗的疗效。研究纳入可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者（III期仅N2），主要病理学缓解（MPR）率达到50%以上，研究数据尚未正式发表，研究结果的公布将为不可耐受化疗患者争取治疗和生存机会提供证据。

影像学缓解

● 中国研究者在European Journal Of Nuclear Medicine And Molecular Imaging杂志发表的一项研究探索了18F-FDG PET-CT预测可切除NSCLC患者接受新辅助信迪利单抗达到MPR的有效性。结果显示，18F-FDG PET-CT可作为预测MPR的指标。36例患者接受2剂信迪利单抗治疗，所有患者均行PET-CT评估并接受根治性切除术。PERCIST评估显示，13例（36.1%）患者达到部分代谢缓解（PRM），SULmax与原发肿瘤病理学退缩正相关（P=0.036）, 受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，ΔSULmax% 和 ΔSULpeak%具有最好区分能力，设置阈值后的分析显示，特异性、敏感性和准确性分别为 100%、100% 和 100%，曲线下面积（AUC）为1[1]。 

● 有研究发现，新辅助免疫治疗期间，原发肿瘤和淋巴结残存活肿瘤比率有较大不同。病理反应和影像学反应也可能有较大差异。例如达到MPR患者在治疗前后及大体标本下直径变化并不明显。

术中情况

● 高树庚教授指出，基于一项回顾性分析数据（尚未正式发表），新辅助免疫治疗基本不增加后续手术难度，对后续手术方式、手术时间、术中出血量、淋巴结清扫情况等无明显影响。基于相关的临床经验，新辅助靶向治疗后，即使肿瘤有明显缩小，手术难度也相对较大。后续仍需要更多探索。

术后并发症

● 免疫相关术后并发症主要包括肺炎、垂体炎等；非免疫相关术后并发症主要包括胸腔内出血、发热、乳糜胸、血压升高和支气管胸膜瘘。从整体上看，两类并发症临床均可控。对于免疫性肺炎，及时和规范治疗可获得良好效果。

术后病理学缓解率

● 一项Meta分析纳入了16项研究988例患者，结果显示，与新辅助单药相比，新辅助免疫+化疗明显改善MPR率（53.3% vs 28.6%）、病理学完全缓解（pCR）率（28.6% vs 9.9%），而且，严重不良事件和手术延迟率增加不明显。此外，PD-L1 TPS≥1%表达阳性比PD-L1阴性患者有更好的病理反应[2]。

● 单臂、II期NADIM研究研究纳入IIIA期患者，评估了新辅助纳武利尤单抗+化疗序贯手术序贯辅助纳武利尤单抗的疗效。ITT和PP人群的24个月PFS率分别为77.1%和87.9%（主要终点）。在接受手术患者中，MPR率为83%，pCR率达63%，结果非常令人振奋。基于此，后续研究者由进一步开展了NADIM II研究。

术后维持：术后辅助免疫治疗模式分析和设计

● 术后辅助治疗模式仍在探索中，治疗模式包括免疫单药维持、免疫+化疗、化疗及放化疗等。

● 目前一般遵循“术前获益，术后继续使用，术前不获益，术后调整方案”的原则

● 目前新辅助治疗大多为“夹心饼”式设计：术前免疫+化疗4周期，术后免疫单药维持1年。

● 高树庚教授指出，临床实践中，基于RCT试验设计和遵循指南的同时，应尽力做到每例患者的个体化治疗是临床医生的职责和初衷。

新辅助治疗的长期生存

● 单臂I期CheckMate-159是首个新辅助免疫治疗试验，纳入I-IIIA期可切除NSCLC患者，首次结果发表于NEJM杂志，MPR率为45%，今年2月在Clinical Cancer Research杂志公布5年结果，5年OS率为80%，MPR率和pCR率分别为45%和10%[3]。

● 赫捷院士牵头开展一项Ib期研究于2022年在JTO杂志公布长期随访结果，新辅助信迪利单抗后接受R0切除患者的3年OS率和3年DFS率分别为88.5%和75%，PD-L1阳性组患者3年OS率和3年DFS率分别为95.5%和81.8%[4]。

● 首个新辅助免疫治疗III期CheckMate 816研究在2021年AACR年会首次公布结果，与单用化疗相比，IB-IIIA期可切除NSCLC患者术前接受3周期的纳武利尤单抗+化疗治疗，可显著改善肿瘤pCR，纳武利尤单抗+化疗和化疗组的pCR率分别为24%和2.2%（OR=13.94）。2023 ELCC大会，该研究更新3年长期结果，中位随访时间为41.4个月，与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗可观察到持续的EFS获益（HR=0.68；95%CI，0.49~0.93），联合组和化疗组的中位EFS分别为未达到和21.1个月（HR=0.68），3年EFS率分别为57%和43%，两组中位OS均未达到，3年OS率分别为78%和64%。值得注意的是，既往和更新亚组分析均显示，与鳞癌相比，非鳞癌获益更明显。

● AEGEAN研究和KEYONTE-671研究也得到较好结果，将在不久的肿瘤学会议上公布结果。

NSCLC新辅助免疫治疗国际专家共识

2021年发表在Translational Lung Cancer Research杂志上关于“NSCLC新辅助免疫治疗国际专家共识”指出：

● 可切除IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。

● 新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用。

● 新辅助免疫治疗推荐使用2-4周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划。

● 有条件的患者，术前优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。

● 末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗。

● 暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作及安全性，但须提防罕见风险。

● 新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至1年。

● 不可切除局部晚期NSCLC可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。

结语

●  II-IIIA期肺癌患者异质性大，数量多，治疗模式多样，极具挑战性和探索价值。

●  近期临床试验数据表明，新辅助免疫治疗给患者生存带来极大获益，很可能改变既有的综合治疗格局。

●  新辅助免疫治疗相关外科问题尚在探索中，手术难度和术后井发症的问题不容忽视，国术期免疫治疗方案尚无明确规范，应结合患者情况进行个体化治疗。