ADPKD潜在治疗方法？Apelin提供新思路

        常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是一种遗传性肾脏病，其主要特征为两侧肾脏逐渐增大，最终会导致肾功能降低。目前常规的治疗方式为生活方式改变、血管加压素II受体拮抗剂等药物治疗，但这些方法并不能有效控制ADPKD的进展。据研究显示，70%的ADPKD患者在相对年轻的时候（平均58岁）会出现肾功能衰竭，因此迫切需要寻找新型药物来治疗ADPKD。

2023年3月21日，NDT杂志上刊登了来自多国科学家团队的研究结果。该研究首次证实，在ADPKD患者中，Apelin的活性变化与多囊肾患者的肾功能下降密切相关，这可能成为治疗ADPKD的新靶点。

研究设计

这是一项ADPKD与健康人群的对照研究，旨在评估ADPKD患者与健康人群之间的差异。值得注意的是，该研究入组的ADPKD患者为PKD1基因变异型，而非PKD2基因变异型。研究的主要干预方案为进水管理，比如12h内禁水，12h后饮水。主要研究终点为血浆、尿液的实验室检查结果，如渗透压、Copeptin和Apelin的变化。

研究结果

该研究共计入组20例参与者，其中10例为健康人群对照组，10例为ADPKD患者。他们的基线信息如表1所示。

表1 基线信息

备注：eGFR为估算的肾小球滤过率

      在主要终点方面，对照组与ADPKD组的血浆和尿液渗透压的变化无显著差异（图1 A和B）。然而，血浆Copeptin和Apelin的变化却有显著差异。与对照组相比，ADPKD患者的Copeptin水平更高，且饮水后，Copeptin水平显著降低（图1 C）；ADPKD组患者的Apelin显著高于对照组，且饮水后Apelin水平显著升高，而对照组则无此规律（图1 D）。在校正基线信息后，ADPKD组患者的Copeptin（差异1.827；P = 0.0001）和Apelin（142.1；P =0.0233）显著高于对照组（图1 E、F）。值得注意的是，线性回归分析表明，血浆Copeptin水平与渗透压正相关（图1 G），而血浆Apelin与血浆渗透压负相关（图1 H）。

图1 研究结果

备注：蓝色为健康对照组；红色为ADPKD组

研究人员通过上述研究结果发现，在PKD1型ADPKD患者中，饮水和肾功能的变化与Apelin活性的改变密切相关。这是首次在临床实践中证实，ADPKD患者与健康人群之间在Apelin水平方面存在差异。

讨论

Apelin是血管紧张素域1型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体，具有血管活性作用，可使动静脉血管舒张或收缩。此外Apelin和APJ 在内皮细胞中的表达可促进胚胎血管形成。临床前和部分临床研究显示，Apelin和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RRAS）存在互惠关系，并可影响多种器官的功能。例如，在Apelin与受体结合后，可以增加肾脏的血流灌注、促进利尿、降低炎症及纤维化等（图2）²。

图2 Apelin与受体结合后的生理作用

血管加压素在多囊肾病中发挥关键作用。托伐普坦是通过抑制血管加压素受体的活性从而缓解疾病进程。既往研究证实在ADPKD患者的血浆中，copeptin（血管加压素的前体）浓度升高，同时Apelin浓度降低²。

本研究则表明，在肾功能完好的ADPKD患者中，患者饮水行为与Copeptin和Apelin的浓度改变密切相关，并与健康人群有显著差异。此外，患者尿液的渗透压和Copeptin与Apelin也密切相关。从而从多角度分析Apelin与ADPKD患者的肾功能和液体潴留相关¹。

      事实上，Apelin不仅有益于ADPKD患者，也可以保护急性肾损伤（AKI）患者的肾功能，并缓解肾纤维化。AKI动物模型显示，Apelin在AKI早期会上调，但随着损伤进展而下降。然而，当小鼠接受每天2次，持续3天的Apelin-13处理后，可有效防止AKI的发生。此外，小鼠研究显示，敲除Apelin与RAS表达下降相关，或能够降低肾脏纤维化²。

     基于一系列基础研究，目前针对Apelin系统也已经开发出了多种药物，如环状Apelin肽的模拟物MM07，靶向G蛋白信号传导的小分子药物CMF-019，以及Apelin受体的小分子激动剂AMG-986和AMG-8123。上述药物都是Apelin的激动剂，而Apelin的拮抗剂则开发较少²。

    综上所述，现有临床前和临床研究表明，Apelin是ADPKD及其他肾脏病的潜在新靶点，其激动剂和抑制剂值得广泛关注。本次临床研究发现，Apelin水平与ADPKD患者的行为密切相关，这一结果进一步支持了Apelin作为调节肾脏功能的重要因素。因此，进一步研究Apelin在肾脏疾病中的模式和机制，有望为治疗这些疾病提供全新的视角和策略。