骨质疏松药物治疗的必由之路——谈「长疗程用药」与「序贯治疗」

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随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，当前已成为重要的公共健康问题。根据流行病学资料估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9千万，其中女性约7千万。结合最新发布的《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》，本文梳理了抗骨质疏松症治疗的「药物疗程」及「序贯治疗」相关要点，供各位老师参考。

关注骨骼健康，“骨松”的防治应贯穿整个生命周期

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病，可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。有关骨质疏松的预防和主要目的，指南指出：

➤初级预防对象：聚焦未发生过骨折但有骨质疏松症危险因素，或已有骨量减少（-2.5＜T＜-1）者，防止发展为骨质疏松症，避免发生第一次骨折。

➤二级预防/治疗：聚焦已有骨质疏松症（T＜-2.5）或已发生过骨折的人群，避免发生初次骨折和再次骨折。

抗骨松药的“用药疗程”：治疗应至少坚持1年（鲑降钙素除外）

1.抗骨松药物的分类

指南指出，防治骨质疏松症的药物主要分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物以及中成药。循证医学证据表明，当前抗骨松药物均有良好的降低椎体骨折风险的作用，部分药物兼具降低非椎体骨折风险和髋部骨折风险的作用。

表1 防治骨质疏松症的主要药物

表2 抗骨松药物循证医学证据

2.抗骨质疏松症药物的用药疗程

指南指出，抗骨质疏松症药物的用药疗程应遵循个体化、长期化原则，所有治疗至少应坚持1年（鲑降钙素一般不超过3个月），并且在治疗前和停药前都须全面评估骨质疏松性骨折的发生风险。

表3 推荐药物疗程一览

1.双膦酸盐的用药疗程

证据显示双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，停用双腾酸盐骨密度可能保持，而且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或不典型股骨骨折）的风险。故有关双膦酸盐的用药疗程和后续管理：

➤建议双膦酸盐治疗3-5年后，需考虑药物假期。

➤口服双膦酸盐：建议口服双膦酸盐治疗5年，5年后若骨折风险不高考虑进入药物假期（1~3年）；若骨折风险仍高，治疗可以适当延长至10年。

➤静脉给药双膦酸盐：建议高骨折风险患者可接受静脉双膦酸盐治疗3年，极高骨折风险患者可持续治疗6年：若转为低风险，可考虑进入药物假期（1~3年）。

➤若双膦酸盐治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他机制类抗骨质疏松症药物序贯治疗，如特立帕肽或罗莫佐单抗。

➤处于药物假期的患者，若出现骨密度降低超过DXA测量的最小有意义变化值（LSC）、BTMs水平较前明显升高，股骨颈骨密度T-值≤-2.5，或发生新的脆性骨折，提示患者骨折风险升高，建议结束药物假期，重启抗骨质疏松症药物治疗，可以恢复使用双膦酸盐类药物或其他抗骨质疏松症药物。 

2.地舒单抗的用药疗程

地舒单抗是一种RANKL抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险。

地舒单抗总体安全性良好，疗程一般建议为5~10年，之后应重新评估骨折风险，若仍处于高骨折风险，考虑序贯其他抗骨质疏松药物或继续地舒单抗治疗。

3. 绝经激素治疗（MHT）的用药疗程

绝经早期开始用（<60岁或绝经不到10年），收益更大，风险更小。应用最低有效剂量，治疗方案个体化。对治疗年限无明确限制，是否继续用药，应根据个体的特点和需求及每年体检结果进行利弊评估后做出决定，疗程一般不小于4年。

4.降钙素的用药疗程

2012年欧洲药品管理局人用药机构委员会通过荟萃分析发现，长期使用（6个月或更长时间）鲑鱼降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，但无法肯定该药物与恶性肿瘤之间的确切关系。

鉴于鼻喷剂型鲑鱼降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鱼降钙素连续使用时间一般不超过3个月。

5.PTH类似物的用药疗程

甲状旁腺激素类似物（PTHa）是促骨形成药物，国内上市的药物为特立帕肽。特立帕肽总体安全性良好，药物上市后临床监测未发现该药与骨肉瘤存在因果关系。美国FDA已于2020年11月取消了该药物导致骨肉瘤的黑框警示及24个月的疗程限制。我国目前特立帕肽疗程仍限制在24个月，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗以维持或增加骨密度，持续降低骨折发生风险。 

6.罗莫佐单抗（romosozumab）的用药疗程

罗莫佐单抗是硬骨抑素单克隆抗体，通过抑制硬骨抑素的活性，拮抗其对骨代谢的负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。此类药物已经在其他国家或地区上市使用，国内正在进行III期临床试验，预先纳入本指南，临床使用需待该药在我国获得防治骨质疏松症的适应证。罗莫佐单抗的总疗程为12个月。

抗骨松药的“联合”与“序贯”治疗

1.联合治疗方案

➤钙剂与维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。

➤不建议联合使用相同作用机制的抗骨质疏松症药物。

➤如果使用降钙素以缓解疼痛，可短期与其他抗骨质疏松症药物联合使用。

➤阿仑膦酸钠与特立帕肽联合治疗绝经后骨质疏松症患者，并未获得较特立帕肽单药治疗更多获益，不建议这两类药物联合使用。

➤唑来膦酸与特立帕肽联合治疗一年，较单药治疗，显著增加腰椎和髋部骨密度，但鉴于治疗成本与获益，该联合治疗方案建议酌情用于骨折极高风险患者。

➤地舒单抗与特立帕肽联合治疗一年，可增加腰椎和髋部骨密度，髋部骨密度增加尤为显著，但目前缺乏骨折风险降低的证据，鉴于治疗成本与获益以及未知的潜在不良反应，该联合治疗方案建议酌情用于骨折极高风险患者。

表4 抗骨质疏松症药物联合治疗方案

2.序贯治疗方案

骨质疏松症的长期药物序贯治疗不仅有助于有效增加骨密度，持续降低骨折风险，而且有显著的药物经济学价值。

以下情况应考虑药物序贯治疗：1.某些骨吸收抑制剂治疗失败、疗程过长或存在副作用时；2.骨形成促进剂（甲状旁腺素类似物等）的推荐疗程已到，但患者骨折风险仍高，需后续继续治疗者；3.特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后，须维持治疗效果者。

当前常用的几种序贯治疗方案包括：1.“骨吸收抑制剂”后序贯“骨吸收抑制剂”；2.“骨形成促进剂”后序贯“骨吸收抑制剂”；3.“骨吸收抑制剂”后序贯“骨形成促进剂”；4.“骨吸收抑制剂”与“骨形成促进剂”联合。

不同作用机制药物的序贯治疗：

➤特立帕肽序贯双膦酸盐类药物或地舒单抗治疗，可有效增加骨密度，降低骨折风险，是较为合适的序贯治疗模式。

➤地舒单抗序贯特立帕肽，腰椎骨密度短期（半年）下降，股骨颈和全髋部骨密度1年之内持续下降，之后骨密度逐渐增加。鉴于骨密度变化趋势所示，此种序贯模式尚待商榷，可酌情用于骨吸收抑制剂使用时间过长，ONJ或AFF风险较高患者的备选方案；或因骨吸收抑制剂长期使用，已出现ONJ或AFF且仍处于骨折极高风险患者的替代治疗方案。

➤双重作用药物罗莫佐单抗序贯双膦酸盐类药物或地舒单抗，可有效维持或提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体和非椎体骨折风险。是较为合适的序贯治疗模式。

➤特立帕肽联合地舒单抗治疗后，序贯唑来膦酸治疗，可以明显增加股骨颈和全髋部骨密度。考虑治疗的成本与获益，此治疗方案适用于骨折极高风险患者的序贯治疗。

表5 不同作用机制抗骨质疏松症药物之间的序贯方案

相同作用机制药物的序贯治疗：

➤口服阿仑膦酸钠序贯唑来膦酸或者地舒单抗治疗，均可有效增加腰椎和全髋部骨密度；地舒单抗增加骨密度作用更明显，但无降低骨折风险的对比数据。此种序贯方式建议酌情用于口服双膦酸盐类药物无法耐受或者效果不佳的高骨折或极高骨折风险患者。

➤地舒单抗序贯唑来膦酸，此治疗方案适用于地舒单抗不适当停药或者患者主观要求停药时的挽救方案，可极大程度避免因地舒单抗停药导致的骨量快速丢失及骨折风险升高。

表6 相同作用机制抗骨质疏松症药物之间的序贯方案