张剑教授：路虽远行则将至，拓展三阴性乳腺癌免疫治疗更多可能性

前言：三阴性乳腺癌占所有乳腺癌患者的15％-20％，这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。免疫治疗作为继手术治疗、化疗、内分泌治疗以及分子靶向治疗之后的又一治疗手段，对于三阴性乳腺癌的治疗具有重大意义。在近日召开的“2023全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”上，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展与未来展望。

医脉通：近年来，免疫治疗在三阴性乳腺癌领域进展迅速。能否请您谈谈，该领域中有哪些研究值得关注？将为临床实践带来哪些影响？

张剑教授：近年来，免疫治疗在三阴性乳腺癌中逐步取得了一系列研究成果。KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨）一线治疗PD-L1阳性(CPS≥10)的转移性三阴性乳腺癌较化疗单药显著改善了无进展生存期（PFS），同时总生存期（OS）也具有统计学和临床意义的改善。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了相应的适应证。虽然该适应证尚未在国内获批，但其循证医学证据得到了业内的一致认可。近日，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）也获得了阳性结果，为三阴性乳腺癌的免疫治疗注入了新的力量。

然而免疫治疗的疗效仍有较大的提升空间，未来我们需要从以下几个问题入手：第一，免疫治疗的获益人群能否进一步扩展，现有的biomarker在筛选免疫治疗获益人群或不获益人群方面具有一定的局限性。第二，免疫治疗是否可以在免化疗的基础上与其他药物进行叠加？例如免疫联合ADC、免疫联合PARP抑制剂等小分子靶向药物，这也是未来值得探索的方向。此外，免疫联合抗血管生成药物是否可以实现强强联合？我们也期待相关研究的开展。第四，是否可以按照“复旦分型”将三阴性乳腺癌进一步细分，筛选出免疫调节型(IM)，从而进一步提高免疫治疗的疗效，这也是我们非常期待的一个研究方向。以TORCHLIGHT研究为起点，以“复旦分型”为导向，中国三阴性乳腺癌免疫治疗的窗口已经打开，未来必将占有一席之地。

医脉通：在三阴性乳腺癌中，免疫治疗取得显著进展的同时，有部分患者仍无法获益于免疫治疗。能否请您结合临床实践谈谈，如何在临床中筛选免疫治疗优势人群？

张剑教授：如何筛选免疫治疗的获益人群或者排除不获益的人群是当前三阴性乳腺癌免疫治疗的难点。我们也在进行一系列的探索。目前免疫治疗获益人群的筛选绝大多数是通过PD-L1的检测，PD-L1常用免疫组化检测抗体包括22C3、SP263、28-8、SP142、73-10等。22C3被批准用于帕博利珠单抗治疗前的PD-L1检测，我们也非常期待特瑞普利单抗伴随诊断的出现。虽然目前通过PD-L1 CPS评分能够筛选出免疫获益人群，并不代表它是唯一的生物标志物，包括错配修复缺失（dMMR）/微卫星高度不稳定(MSI-H)等也是我们常用的免疫疗效相关的biomaker，通过这些biomakers可以筛选出部分免疫获益人群，甚至是免疫单药获益人群。

“复旦分型”通过组学检测或免疫组化标志物将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型，其中IM型三阴性乳腺癌（定义为免疫组化CD8阳性）在免疫联合（PD-1抑制剂+抗血管生成药物+化疗）一线治疗中客观缓解率（ORR）高达81.3%，并且PFS超过13个月。联合不同的Biomarker进行综合分析可以更精准地预测免疫获益，将PD-L1与CD8+TILs表达进行联合分析，假如均为阳性，有效率将达到100%。复旦大学肿瘤医院也在开展相应的工作，探索具有潜力的多个Biomarker联合策略，借助人工智能寻找最佳的预测免疫疗效的Biomarker组合。路虽远行则将至，事虽难做则必成，我们对此充满信心。

医脉通：随着免疫治疗的不断探索，未来免疫治疗在乳腺癌中的研究方向有哪些？

张剑教授：免疫治疗是一种极具发展前景的治疗方式，在乳腺癌的治疗中，免疫治疗未来的研究方向主要聚焦在以下几个方面：第一，拓展免疫治疗的应用场景，让免疫治疗不能获益的患者通过一定的手段转变为能够获益的患者，从改变肿瘤微环境入手，让“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。第二，免疫治疗同样存在耐药的问题，免疫治疗耐药后的治疗策略也是患者亟待满足的临床需求。探索免疫耐药机制，引入其他治疗药物或组合，可能是未来解决免疫耐药的重要策略。第三，免疫治疗不能单打独斗，联合治疗是一种重要手段，我们需要找到免疫治疗最佳的“搭档”。免疫联合化疗已成为一种主流方案，未来能否在免化疗的基础上通过联合其他药物进一步提高免疫治疗的疗效，期待有更多的临床数据支持，让我们拭目以待。