AACR2023 | 临床研究全体大会专场：最新进展盘点

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤领域学术盛会之一。2023 AACR于4月14日-19日在美国奥兰多拉开帷幕。多项重磅研究亮相2023 AACR大会。本文整理了临床试验全体大会上公布的3项重磅研究进展，以飨读者。

CT001-个性化癌症疫苗mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗切除的高危黑色素瘤的疗效和安全性：随机、开放标签II期mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942试验结果

背景：

T细胞靶向突变衍生的表位（新抗原）已被证明可以驱动抗肿瘤免疫反应。mRNA-4157是一种基于mRNA的新型个性化癌症疫苗，可编码多达34种患者特异性肿瘤新抗原。mRNA-4157联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为辅助治疗，有望发挥协同作用，改善已切除的IIIB/IIIC/IIID和IV期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS），因此研究者开展了这项随机、开放标签II期mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942试验。

方法：

符合条件的完全切除的高危皮肤黑色素瘤患者按2:1被随机分配接受mRNA-4157联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单独治疗（按疾病分期分层）。mRNA-4157（1mg）每3周肌肉注射一次，共9剂，帕博利珠单抗（200mg）每3周静脉注射一次，最多18个周期。主要研究终点是总体意向治疗人群（ITT）的RFS，次要研究终点为安全性。当观察到40个RFS事件时，该研究有80%的功效来检测风险比（HR）为0.5，单侧I型错误率为0.1。RFS的主要分析指定在所有患者完成至少12个月的研究并观察到至少40个RFS事件后进行。

研究设计

结果：

共有107例患者接受了mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗，50例患者接受了帕博利珠单抗单药治疗。联合治疗组107例患者中有24例（22.4%）报告复发或死亡，单药治疗组50例患者中有20例（40%）报告复发或死亡，中位随访时间分别为101周和105周。联合治疗组和单药治疗组的18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。与单药治疗组相比，联合治疗组显示出协议定义的统计显著性和具有临床意义的RFS改善，复发或死亡风险降低了44%（HR=0.561；95%CI：0.309，1.017；单侧分层对数秩p=0.0266）。

PFS结果

大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1/2级。两组报告的≥3级TRAEs的患者数量总体相似（分别为25%和18%）。最常见的3级mRNA-4157相关的AE是疲劳。没有报告4级或5级与mRNA-4157相关的AE。mRNA-4157联合帕博利珠单抗后，未观察到免疫介导的AE增强。

安全性分析

结论：

与帕博利珠单抗单药相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗作为已切除的高危黑色素瘤辅助治疗，患者RFS显著延长，且没有增加具有临床意义的AE。这项研究结果首次证明在切除的高危黑色素瘤中联合治疗的RFS优于PD-1抑制剂标准辅助治疗，并提供了首个随机对照研究证据表明个性化新抗原疗效可能对癌症患者有益。一项III期研究将在黑色素瘤患者中启动。

CT004- 瘤内注射MEDI1191联合度伐利尤单抗治疗晚期实体瘤的首次人体试验更新结果

背景：

MEDI1191是一种瘤内（IT） 给药的脂质纳米颗粒配制的编码IL-12的mRNA。这项1期开放标签研究（NCT03946800）表明，MEDI1191序贯或同步联合度伐利尤单抗是安全的，并且在标准治疗后进展的晚期/转移性实体瘤患者中具有初步抗肿瘤活性。在本次AACR会议上，研究者更新了最新结果，包括第一份关于深层病变患者的报告。

方法：

在第1A部分（皮下/皮肤[SC/C] 病变）中，患者在第1天和第22天接受MEDI1191，然后在第43天接受度伐利尤单抗1500mg，Q4W。在第1B（SC/C）和1D（深层病变）部分中，患者在第1、29和57天接受MEDI1191，然后Q8W，同时在第1天接受度伐利尤单抗，然后Q4W。治疗持续长达2年，直至出现进展或不可接受的毒性。主要研究终点是安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD）；次要研究终点包括根据RECISTv1.1标准在注射/非注射病变中评估的初步抗肿瘤活性。

结果：

截至2022年10月5日，61例患者（40例之前接受过抗PD-[L]1单抗治疗）接受了序贯（第1A部分0.1-12.0μg，n=25[4/25仅接受MEDI1191]）或同步（第1B部分1.0-12.0μg，n=27；第1D部分1.0-3.0μg，n=9）MEDI1191+度伐利尤单抗治疗。最常见的癌症是黑色素瘤（n=14），1D部分中纳入了胰腺癌（n=2）、结直肠癌（n=2）、胃癌、肛门癌、黑色素瘤、神经内分泌癌或未知原发癌（各n=1）患者；均有肝转移。

MEDI1191没有剂量限制性毒性，也没有确定MTD。MEDI1191相关的≥3级AEs发生在3例患者中（4.9%；3级AE：乏力和发热，各有1例；4级AE：淋巴细胞计数减少，1例）；2例患者（3.3%）出现了MEDI1191相关的严重AE（SAE；2级：发热和意识模糊，各有1例）。

度伐利尤单抗相关的≥3级AEs发生在3例患者中（4.9%；3级AE：无力、发热[均与MEDI1191相关]和瘙痒；各有1例）；1例（1. 6%）患者出现与度伐利尤单抗和MEDI1191相关的SAE（2级发热）。在第1A和1B部分中，7例患者获得部分缓解（PR），其中5例确认（cPRs），包括黑色素瘤（n=2）、肉瘤（n=1）、乳腺癌（n=1）和神经内分泌癌（n=1）；2例未确认 （uPRs），包括1例黑色素瘤和1例头颈癌。在第1D部分中没有患者获得PR。

3/5的cPR患者既往接受过抗PD-（L）1单抗治疗；2/3的患者既往接受过抗CTLA-4单抗治疗。5例cPR患者的缓解持续时间（DoR）为1.9-22.3个月（未达到中位数）；在数据截止时，3例持续PR，2例疾病稳定（SD）。4例cPR患者非目标注射病变缩小。总体而言，15例患者或者SD（包括2名uPR）。MEDI1191诱导外周和肿瘤微环境的药效学变化。42/46例患者血清IL-12水平升高≥2倍，37/46例患者血清IFNγ升高，9/22例患者的CD8+T细胞肿瘤浸润和肿瘤PD-L1表达增加≥2倍。

结论：

MEDI1191联合度伐利尤单抗在SC/C或深层病变的实体瘤患者中安全且可耐受。在注射和远处病变部位观察到抗肿瘤活性，药效学活性与基于生物学机制的预期一致。

CT005-III期AEGEAN研究：围手术期免疫治疗策略达到pCR/EFS双终点

背景

近期研究显示，新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗在可切除NSCLC患者中显示出临床获益。新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗用于可切除NSCLC已获监管部门批准。围手术期方案通过新辅助和辅助免疫治疗方案的结合优势，可能会进一步改善长期结果，同时，在原发肿瘤和淋巴结存在的情况下，可启动抗肿瘤免疫，并根除微转移。AEGEAN（NCT03800134）是一项随机、双盲、安慰剂对照III试验，旨在评估新辅助度伐利尤单抗+化疗序贯手术治疗，及后续辅助度伐利尤单抗治疗可切除NSCLC患者的疗效。

方法：

初治可切除NSCLC成人患者（II-IIIB[N2]期，AJCC第8版）纳入研究，ECOG PS评分为0/1。患者按1:1比例随机分配（手术前）接受度伐利尤单抗（1500mg）或安慰剂（IV）+含铂化疗（Q3W，共4周期），后续进一步接受度伐利尤单抗（1500 mg）或安慰剂治疗（Q4W，至多12周期）。分层因素包括疾病分期（II vs III）和 PD-L1肿瘤细胞表达（<1% vs ≥1%，Ventana SP263）。改良意向治疗（mITT）人群排除既往已有记录的EGFR/ALK变异患者，在mITT人群中进行疗效分析。主要终点是病理学完全缓解（pCR）率，按RECIST v1.1标准有BICR评估的无事件生存期（EFS）。在接受≥1 次研究治疗剂量的所有患者中评估安全性。

研究设计

结果：

2019年1月2日至2022年4月19日期间，802例患者被随机分配至 ITT人群，其中mITT人群有740例患者，ITT人群中799例患者接受了治疗，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有400例和399例，患者基线特征基本平衡（mITT）。

基线特征

总体上，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有84.7%和87.2%患者完成4周期含铂双药化疗，mITT人群中分别有 77.6%和76.7%患者完成治疗。

患者治疗情况2022年11月10日数据截止时，中位EFS的中位随访时间为11.7个月（mITT）。与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组（mITT）pCR率明显更高，EFS显著延长。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，P=0.003902），两组的pCR率分别为17.2%和4.3%（P=0.000036），两组的主要病理学缓解（MPR）率分别为33.3%和12.3%（P=0.000002）。

首次中期分析EFS结果

EFS亚组分析

pCR率和MPR率

安全性分析中，在整个治疗期间，度伐利尤单抗组和安慰剂组最3/4级全因不良事件发生率分别为42.3%和43.4%。

安全性分析

结论：

AEGEAN是首个评估围手术期免疫治疗+新辅助化疗的III期研究，与新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗明显改善pCR率和EFS。AEGEAN研究达到pCR和EFS改善的双重主要终点。围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗具有可控的安全性，该方案不影响患者完成4周期新辅助化疗和手术。结果提示，围手术期新辅助度伐利尤单抗+新辅助化疗是可切除NSCLC患者的潜在新方案。临床试验信息：NCT03800134。

参考来源：

[1]CT001-A Personalized Cancer Vaccine, mRNA-4157 (V940),Combined With Pembrolizumab Versus PembrolizumabAlone in Patients With Resected High-risk Melanoma:Efficacy and Safety Results From the Randomized,Open-label Phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 Trial. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions. 

[2]CT004-Intratumoral (IT) MEDI1191 + durvalumab (D): Update on the first-in-human study in advanced solid tumors.2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions. 

[3]CT005-AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab+ Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumabin Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR.