世界血友病日｜于汪洋中寻得珠玉，且看HAVEN系列研究如何定义血友病预防治疗新标准

        为纪念世界血友病联盟发起人法兰克·舒纳波先生对血友病的贡献及唤起大众对于血友病的正确认知，每年的4月17日被定为“世界血友病日”。今年的主题是“人人可及，预防出血”，旨在提高全社会对血友病的关注和支持，科学防治出血，优化防治策略。预防治疗已成为国际公认的血友病标准治疗策略，如何让每一位血友病患者享受更优质的预防治疗是新时代社会努力方向之一。与需频繁静脉输注、对伴抑制物患者无效的传统凝血因子不同，艾美赛珠单抗一经问世便受到国内外临床广泛关注。HAVEN系列核心研究结果的公布进一步夯实了其在血友病预防治疗的重要地位——可有效、安全、便捷覆盖全年龄段伴或不伴抑制物血友病A患者。在“世界血友病日”到来之际，小编特别梳理艾美赛珠单抗HAVEN系列核心研究，与您共同领略非因子药物的魅力与独特之处。

从“活下去”到“活得好”

血友病治疗迎来全新机遇

      血友病A作为一种伴随患者终身的遗传性罕见病，若不及时有效治疗，可导致患者关节畸形甚至因严重出血死亡，如何让血友病患者“活下去”在很长一段时间里困扰着医学界。早在1840年即有了血友病患者首次成功接受输注全血治疗的报道，之后新鲜血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等疗法相继出现，但问题接踵而至——出血控制不佳且人血来源的产物可能携带病毒，安全隐患较大。随着病毒灭活技术的发展、凝血因子浓缩物及重组人凝血因子的出现，血友病患者生存显著改善¹。直至目前，凝血因子替代治疗仍是血友病的推荐方案之一。

      然而频繁的静脉输注、对伴抑制物患者疗效不佳甚至无效、治疗血友病婴幼儿存在巨大挑战等因素导致血友病患者存在许多未被满足的临床需求。如何让患者“活得好”成为临床关注的话题。非因子药物艾美赛珠单抗的出现为血友病领域带来了“别样风景”，从伴抑制物到不伴抑制物，从成人、青少年到儿童、婴幼儿，该药逐步在全年龄段多类型血友病A患者中崭露头角并最终大放异彩，血友病治疗迎来全新机遇。

权威加持

HAVEN系列研究力证非因子药物可全方位治疗血友病

HAVEN 1-7系列研究为艾美赛珠单抗在血友病领域应用搭建了稳固“地基”。

HAVEN 1-4研究的长期随访数据分析了401例（≥18岁，n=269；儿童和青少年，n=132）伴或不伴抑制物血友病A患者接受艾美赛珠单抗治疗后的出血状况²，结果表明患者总体经治疗的年化出血次数（ABR）为1.4（1.1-1.7）。研究期间患者平均经治疗的ABR在每24周的治疗周期内下降。在整个研究期间，中位经治疗的ABR维持在0%。治疗第121-144周（治疗最后24周）期间，97.6%的患者出血次数≤3，82.4%的患者出血次数为0。此外，艾美赛珠单抗的疗效与患者是否存在FVIII抑制物无关。

图1 HAVEN 1-4研究中患者治疗后ABR汇总结果

HAVEN 5研究则是一项由中国医学科学院血液病医院杨仁池教授牵头开展的主要针对国内≥12岁血友病A不伴抑制物患者人群的随机、开放标签III期研究，旨在评估艾美赛珠单抗治疗血友病A患者的疗效、安全性、免疫原性和药代动力学（PK）特征³，该研究为艾美赛珠单抗在发展中国家的应用提供了经验。结果显示，与未采取预防治疗措施组相比，每周1次1.5mg/kg和每4周1次6mg/kg的剂量治疗下，患者治疗后ABR均显著降低；两组患者治疗后的自发性出血、关节出血和靶关节出血计算的中位ABR值均为0。值得注意的是，研究中观察到经艾美赛珠单抗治疗后患者生活质量显著改善。

图2 HAVEN 5研究艾美赛珠单抗疗效

HAVEN 6研究证实了艾美赛珠单抗治疗轻、中型血友病A患者的有效性⁴，进一步拓宽了该药在血友病领域的应用。

血友病婴儿治疗始终是困扰临床的一大难题，HAVEN 1、2研究及大量真实世界经验为艾美赛珠单抗应用于血友病婴儿提供了基础，最终HAVEN 7中期研究结果的公布为这一难题找到了答案。该研究是一项针对艾美赛珠单抗治疗不伴抑制物重型血友病A婴儿（年龄≤12个月）的IIIb期、多中心、开放标签研究，旨在评估艾美赛珠单抗的疗效、安全性、PK和药效动力学（PD）⁵。截止中期分析时，总计纳入54例患儿，患者开始治疗时中位年龄为4.5个月。结果显示，31例患儿（57.4%）报告了77次出血，其中88.3%为创伤性出血，仅有6.5%为自发性出血且均未接受治疗，所有需治疗出血均为创伤性出血；没有患者发生颅内出血，也没有患儿发生超过1次的治疗出血，42.6%的患者无任何出血。安全性方面，至中期分析截止时，无死亡、血栓栓塞（TE）或血栓性微血管病（TMA）事件。凭借良好的疗效、安全性及对血友病领域的重要意义，该研究成功入选2022年美国血液学会（ASH）年会的“Best of ASH”。

图3 HAVEN 7研究患儿出血情况

寻得真章

HAVEN系列研究将为临床带来怎样的思考？

HAVEN系列研究结果的公布为血友病治疗注入了强心针，释放的几点信息非常值得临床关注。首先，HAVEN 7研究结果的公布填补了血友病婴儿预防治疗领域的空白，证明艾美赛珠单抗对全年龄段血友病患者均有效，这尤其符合国内外指南规定的血友病应尽早治疗的原则。另外，HAVEN系列研究中，艾美赛珠单抗预防出血疗效优异，每周、每2周或每4周1次皮下注射时，绝大多数患者每年平均只出现2次或更少的出血情况，零出血比例较高，这对中国等发展中国家的用药选择提供了较大空间。值得关注的是，艾美赛珠单抗采用皮下注射，可以避免患者中心静脉插管，降低患者潜在出血风险，改善患者生活质量，提高治疗依从性，这将颠覆血友病患者，尤其是血友病婴幼儿/儿童患者的传统管理方案。

小结

       临床需求是推动医疗进步的动力。艾美赛珠单抗就像是一位开拓者，在血友病治疗需求的刺激下，一步一个脚印，最终帮助血友病患者从零开始对抗病魔。HAVEN系列研究结果是光，也是号角，期待各界工作者持续关注血友病，不断为患者带来更多福祉，为早日实现“人人可及”努力奋斗。