江倩教授：IMTF模型指导下的CML-CP患者一线治疗，开辟新时代的个性化治疗策略

尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）患者的生存结局。但仍有20%-30%的患者伊马替尼初始治疗失败，早期识别并予以干预和强化管理，对于治疗失败的患者十分重要。江倩教授团队开发的伊马替尼治疗失败（Imatinib-therapy failure model，IMTF）模型一直以来备受业界关注，既往发表的内部验证数据已证实IMTF是一个具有良好区分度、校准度及净获益的模型。近日，江倩教授在《Leukemia》上发表了IMTF模型的最新大型验证数据结果，医脉通特邀北京大学人民医院江倩教授接受采访，解读该研究结果并谈谈下一步工作计划。

医脉通：IMTF作为一个可预测患者伊马替尼初始治疗失败的模型，您基于怎样的背景开发了IMTF模型？

江倩教授：在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，绝大多数CML患者得到了良好的治疗结果。在全世界范围内，伊马替尼是CML领域应用最广泛的一种TKI，多年的临床数据也证明了它的有效性和安全性。目前，一些预测评分系统，如Sokal、Hasford、EUTOS和ELTS（欧洲长期生存积分）等，可预测CML患者的生存。

在TKI时代，患者接受一代、二代甚至三代的TKI治疗后，少数患者才会发生疾病进展和死亡，约20%-30%的患者会发生TKI耐药。欧洲白血病网（ELN）对患者治疗失败的定义如下：

➤在第3个月和6个月时，BCR-ABL1 ^IS＞10%

➤在第12个月时，BCR-ABL1 ^IS＞1%

➤在任何时间，BCR-ABL1 ^IS＞1%，耐药突变，高危ACA（在Ph+细胞中，发现新的染色体异常）

治疗失败患者预后差，易发生疾病进展甚至加速进展导致死亡，因此早期识别治疗失败患者非常重要。但是，我们发现现有的预后评分系统无法用于预测治疗失败，这引起了我们团队的关注，在此背景下我们开始对治疗失败的相关因素进行探索，并最终开发了IMTF模型。

医脉通：IMTF模型纳入了哪些预测因素？是如何预测伊马替尼治疗失败的？

江倩教授：我们团队对1300多例一线伊马替尼治疗的CML患者进行了回顾性分析，患者随机分为训练集和验证集。IMTF模型纳入的治疗失败相关因素包含ELTS评分、初诊时白细胞计数、血红蛋白水平和外周血嗜碱性粒细胞比例，通过积分将患者分为极低危、低危、中危、高危和极高危五种类别，见表1。研究结果显示，五种类别患者发生治疗失败的比例差异非常大（P<0.001），极低危患者发生治疗失败的概率<10%，极高危患者的失败率可以达到80%。

表1

发生伊马替尼一线治疗失败时，如果患者未转换治疗，就可能发生疾病进展，甚至是加速进展威胁患者生命。IMTF模型可以更精准地识别出该人群。患者在初诊时，通过IMTF模型来预测伊马替尼一线治疗的失败率，有助于医生为患者设定治疗目标，选择合适的治疗。

医脉通：最新的IMTF模型验证结果近日在《Leukemia》上发表，大样本数据集的验证结果如何？

江倩教授：2022年，我们团队在《Leukemia》上发表的IMTF模型验证结果引起了国内外同行的极大兴趣，该研究数据来自在北京大学人民医院就诊并接受一线伊马替尼治疗的初诊CML-CP患者（内部数据）。为了验证IMTF模型的精准性，我们团队在最新发表的研究中扩大了患者样本数据（外部数据：同一时期诊断、具有相同的纳入和排除标准、来自76个其他中国中心的2870例患者）。最新研究结果显示，外部数据的验证结果与内部数据的验证结果非常契合，如此大的患者样本足以验证IMTF模型的精准性。

IMTF模型是以北京大学人民医院数据为基础研发，经过全国多中心的验证，可以用于CML的实际临床实践，帮助医生预测患者的伊马替尼一线治疗结果，为患者药物选择提供一定的依据。

此外，意大利的专家也在使用IMTF模型在意大利CML患者中开展相关研究，据悉，该研究纳入患者人群年龄较大，高危患者人数较少，但初步研究结果仍显示，IMTF模型在意大利患者人群同样也准确有效。

医脉通：目前，CML领域已有多种评分系统用于临床，如Sokal评分、Hasford评分、EUTOS评分以及ELTS等。IMTF模型与其他危险评分系统有何不同？具有哪些优势？

江倩教授：在探究CML领域的几十年中，虽然有很多经典的评分系统，但预测终点各不相同。如化疗时代的Sokal评分和干扰素时代的Hasford评分，用于预估患者的生存期。2000年后，伊马替尼问世，研究者建立了EUTOS评分，用于预测哪些患者可以染色体转阴。后来大量的临床数据证实，伊马替尼以及其他TKI治疗可使CML患者的生存期接近于正常人，研究者建立ELTS评分预测患者预后。目前，约80-90%的患者已经可以长期存活，但仍有部分患者会发生治疗失败且预后较差，需要尽早识别并转换治疗。因此，准确地预测患者治疗失败变得尤为重要。经过研究验证，IMTF模型能够精准地识别伊马替尼初始治疗失败的患者，为CML患者的初始治疗药物选择和治疗失败后的药物选择提供重要的参考。

医脉通：您和您的团队在CML领域的突出贡献为CML患者提供了巨大帮助。那么未来您和您的团队还将开展哪些CML相关工作？有哪些研究进展与我们分享？

江倩教授：随着治疗的快速发展，越来越多的CML患者希望可以达到停药的目标。染色体未转阴、无法获得主要分子学反应（MMR）或深度分子学反应（DMR，如MR4，即BCR-ABL ^IS≤0.01%）的患者，无法实现停药的目标。2022年6月，我们团队《leukemia》上发表了一项一线伊马替尼治疗的CML-CP患者获得MMR或MR4的预测研究，基于此研究，2023年我们根据回归系数建立了MMR和MR4临床预测模型，并将研究结果发表在《中华血液学杂志》上，研究结果证实，该模型区分度、精确度良好，可帮助指导一线治疗药物的选择。但是该模型还需要在大样本患者中进行验证，这项工作也在进行中。

另外，我们团队开展了预测已耐药患者接受新药治疗（如三代TKI）能否获益的研究，同时也在开展基础研究，探究患者的耐药机制等。

江倩 教授

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科副主任

研究方向：急、慢性白血病、髓系增殖性肿瘤等血液系统疾病，尤其对慢性粒细胞白血病（CML）的临床研究有深刻造诣

国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员

中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长

北京医学会血液学分会候任主任委员

中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专委会副主任委员、白血病分会主任委员

中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员

Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委

主持多项国家自然科学基金项目，以第一/通讯作者在Blood、Leukemia、Am J Hematol等杂志上发表中、英文论文100余篇