沈琳教授：CLDN18.2、CTC和围手术期免疫治疗，胃癌的精准治疗未来可期
2023-04-19 11:30:39来源：2022年中国肿瘤标志物学术大会阅读：162次
2023年4月7日-9日，2022年中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤学峰会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会（CCTB大会）在上海召开，本次大会吸引了众多专家学者参加，各论坛报告内容丰富，通过全方位、多视角、多学科交叉融合，充分展示了肿瘤标志物及其相关领域最新研究成果。会议期间，医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授，分享关于胃癌的新靶点探索、循环肿瘤细胞（CTC）技术应用和围手术期免疫治疗等话题的精彩见解。
Claudin 18.2（CLDN18.2）是消化道系统肿瘤中的新型潜在治疗靶点，可否请您介绍一下该靶点目前的研究现状以及临床实践中的检测方法？
沈琳教授：CLDN18.2是近几年消化系统肿瘤，特别胃癌和胰腺癌中备受关注的热点靶点，针对该靶点所开发的单抗、CAR-T和抗体药物偶联物（ADC）已经在各大研究中崭露头角。2021年ESMO年会中，我们团队公布了探索CLDN18.2 CAR-T应用于胃癌/胃食管交界处癌的I期研究结果，并得到了国际同道的高度认可，后续该研究也成功见刊于Nature Medicine。目前探索CLDN18.2 CAR-T治疗效果的随机对照确证研究正在进行中，研究进展顺利，相信明年我们就可以和大家汇报相关结果。
此外，一系列探索CLDN18.2单抗疗效的研究结果相继面世，SPOTLIGHT研究和GLOW研究均获得了阳性结果，提示CLDN18.2单抗联合化疗治疗的CLDN18.2高表达型胃癌患者，相较于接受单纯化疗的患者具有明显的生存获益优势，验证了CLDN18.2单抗的临床疗效。另外，一些早期研究对该靶点的其他单抗以及ADC药物进行了评估，同样显示出良好的应用前景。
当然，该靶点的具体应用目前仍存在诸多挑战，CLDN18.2表达水平的准确测定就是难题之一。因为检测方法不同，蛋白表达的cutoff值也会不同，哪怕是同一名患者的同一例标本，不同检测方法的检测结果也存在较大差异，这为临床带来了很大的困难。
另外，如何让治疗覆盖到更多的患者也是探索重点之一。不同治疗方案的适用患者群不同，部分CLDN18.2单抗需要患者表达水平≥75%，符合条件的患者仅占总体胃癌患者的30%左右；而我们研究使用的CAR-T的要求为≥40%，明显扩大了覆盖的患者群。
此外，还有一些细节性的问题，例如CLDN18.2表达的异质性如何？患者的在体样本和离体样本是否存在表达差异？针对哪种样本，使用哪种检测方法的结果与临床转归结果最为一致？液体活检在CLDN18.2的检测中可以发挥什么作用？这些研究方向都值得我们继续探索。
总而言之，CLDN18.2的检测目前尚无公认的标准化手段，这是当前需要解决的最重要问题之一。未来如果能实现这一领域的突破，对临床中患者的筛选和富集都会产生极大助力，我们对此充满期待。
在胃癌等消化道肿瘤中，除了CLDN18.2靶点之外，还有哪些肿瘤相关生物标志物值得我们关注？它们对胃癌患者的临床诊疗有着怎样的指导意义？
沈琳教授：胃癌的肿瘤相关生物标志物较多，其中探索较为深入的包括HER2、PD-L1、MSI-H和EB病毒等。HER2是胃癌中研究最为成熟的标志物，HER2阳性胃癌患者也已从抗HER2精准治疗中获益匪浅。抗HER2治疗的既往目标人群是FISH检测阳性的HER2强阳性患者，而现有的研究发现，对于FISH阴性的HER2中低表达患者，部分ADC药物也存在明显的疗效，因此“HER2阳性”这一定义也在发生变化。PD-L1是免疫治疗的相关标志物，在很多癌种中均以此标志物的表达水平判断患者是否适合免疫治疗。然而在胃癌中，这一相关性并不是特别明显，因此MSI-H和EB病毒作为胃癌中免疫治疗的相关标志物而被部分临床研究采用。此外，另有一些生物标志物，例如T细胞水平、Met FISH、Treg细胞等等也被认为与免疫治疗存在相关性，不过这些标志物的临床应用可能还需要一定时间的沉淀。
液体活检领域是近年来的探索热点，与之相关的外泌体、循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等标志物也在患者的精准治疗过程中提供了很大助力，但目前这些标志物都尚未成为临床诊疗中的标准选择。液体活检技术的进一步应用还需要临床医生、新药研发企业以及技术工作者更深层次地协作，将研究成果早日推向临床。
本次大会中您分享了CTC的相关进展，您认为与其他肿瘤检测手段相比，CTC具有怎样的优势？您如何看待CTC技术未来的发展趋势？
沈琳教授：临床中我们对CTC这一检测手段谓是“又爱又恨”，“爱”是因为它可以准确体现肿瘤的异质性，与肿瘤的耐药性和肿瘤转归密切相关；“恨”则是因为它的一致性和可重复性一直不能令人满意，难以建立标准的临床应用策略。因为存在这些未能攻克的难题，尽管CTC目前的研究热度不减，但临床应用的进程已经被ctDNA超越，微小残留病灶（MRD）等概念已经在临床中参与指导精准治疗，成为了标准的检测手段。
不过我们要强调的是，CTC仍有其不可替代之处。肿瘤是一种异质性很强的疾病，ctDNA只能观其全貌，而CTC则可以精准检测肿瘤的不同克隆和不同分子背景。近年的研究提示，CTC在循环系统中的免疫逃逸机制可能是临床中克服肿瘤耐药性的关键因素，这是其他液体活检不能比肩的。
类似CTC这种细胞层面的研究，针对单细胞的基因检测、蛋白检测和功能检测，可以让我们从多个角度来挖掘和审视单细胞的各种特性，将这些特性结合在一起，我们就可以更加全面地了解肿瘤组织。因此CTC技术充满了未来，也充满了挑战。随着技术手段的更新，CTC技术的灵敏度和可重复性也会随之增强，我们期待这一技术可以帮助临床在克服耐药性和发现新靶点方面提供更大的帮助。
与转移性胃癌相比，可切除胃癌的免疫微环境通常存在较大的差异。您认为围手术期免疫治疗的应用前景如何？这一领域的临床试验探索现状是怎样的呢？
沈琳教授：不同分期的胃癌患者免疫微环境是不同的，因此他们适合的治疗也是不同的。以免疫治疗为例，在三线治疗中，免疫单药的有效率约为10%-20%左右；在二线治疗中，免疫治疗联合其他治疗手段的有效率可达30%左右；而在一线治疗中，免疫治疗的有效率可以达到50%-60%。这提示我们，早期患者的免疫抑制性和免疫耗竭水平更低，对免疫治疗的反应情况更佳。
基于这一背景，我们团队针对局部进展期胃癌患者围手术期免疫治疗的应用进行了探索，评估了化疗联合免疫治疗在新辅助治疗和辅助治疗中的疗效。目前研究正在进行中，但从已获得的数据来看，化疗联合免疫治疗的病理完全缓解率（pCR）显著高于单纯化疗，提示接受化疗联合免疫治疗的患者预后更佳，针对患者的肿瘤退缩程度，以及耐受性和安全性的分析也同样令人欣喜。
当然，目前研究结果尚未公布，我们不能就此下结论，但我个人对此充满信心。我相信在这些结果正式呈现的时候，就是临床实践被改变的时候。
