420高尿酸血日：关爱老人,请重视老年人痛风及高尿酸血症的治疗

作者：陈泉峰 主任医师 驻马店市第六人民医院内分泌科

国际上将高尿酸血症（HUA）的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平＞420μmol/L（不分男女性）。为了普及高尿酸血症及痛风防治知识，规范医生诊疗行为，使高尿酸血症的诊断标准“420μmoL/L”得到重视，国内各界专家倡议将每年的4月20日定义为“高尿酸日”。

据统计我国大于60岁老年人痛风及高尿酸血症的患病率大约为5.5%～19.3%。随着我国人口老龄化的进展，发病人口还会不断上升。老年人痛风及高尿酸血症的病史一般较长，且多合并高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病(CKD)、冠心病（CAD）等多种慢性病，基础肾功能差，多重用药较普遍，治疗复杂而棘手。至此“420高尿酸日”即将到来之际，笔者参考文献针对老年人痛风及HUA的危害及治疗，用药上有哪些需要注意的地方做一总结，以飨读者。

一、HUA对老人健康的危害——“痛风发作”只是冰山一角

我们都知道HUA最大的危害是痛风，但痛风只是HUA危害之冰山一角。尿酸水平过高，超过了尿酸盐在血液中的最大饱和度，尿酸盐晶体析出，沉积在身体各部位，如关节、血管壁、软组织等，除了引起痛风、尿酸盐结石及尿酸性肾病外，还会给循环系统、内分泌代谢系统、泌尿系统等均带来诸多方面的不良影响，其与心脑血管疾病、内分泌疾病和慢性肾脏疾病等密切相关，甚至是这些疾病发生和发展的独立危险因素。

1.普通人群中血尿酸水平每升高60μmol/L, 新发糖尿病的风险增高17%。此外，HUA与糖尿病患者的周围神经病变也存在相关性。HUA是糖尿病肾病进展和恶化的重要预测因子。
 

2.血尿酸是高血压发病的独立危险因素。美国一项对35~57岁男性HUA（＞420μmol/L）但无糖尿病、糖耐量异常或代谢综合征的患者平均随访6年后发现，高尿酸血症患者发生高血压的风险增加81%。血尿酸每增加60μmol/L，高血压风险增高9%。 

3.HUA与心血管疾病的风险密切相关。临床报道血尿酸每增加60μmol/L，冠心病死亡风险增加12%。女性患者的相关性更为显著；并且认为HUA是发生冠心病的独立危险因素。

4.HUA同样也会增加脑卒中发生的风险。国外研究提示，HUA可使卒中发生的风险增加22%，使卒中死亡风险增加33%。

5.HUA对肾脏的损害更为直接和明显。肾脏是人体排泄尿酸的主要途径，HUA可以导致急性高尿酸肾病和慢性尿酸性肾病，乃至肾功能衰竭。而慢性肾病患者由于肾脏功能下降使尿酸排泄功能减低，进一步加重HUA。血尿酸每升高60umol/L，发生急性肾衰的风险增加74%。同时发现血尿酸＞392μmol/L患者发生慢性肾衰风险：男性增加94%，女性增加420%。提示血尿酸水平与慢性肾衰的发生率显著相关，女性更加显著。

6.高尿酸还能损害老年人的外周神经和大脑的听觉中枢，使患者的听力阈值增加，听力下降。

而上述疾病恰恰均是老年人群中的高发病，因此HUA对中老年人身体健康的危害极大，一点也不亚于高血压、糖尿病等慢性病。不过，尿酸本身并非一无是处，对于人体来说它具有一定生理机能，可提高免疫应答、抗氧化，保护年龄相关的氧化应激。有研究提示HUA患者中帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症及亨廷顿氏病的发病率较低，当然这一点并不能抵消HUA对人体的危害。

二、启动降尿酸治疗的时机：无症状HUA、痛风患者有所差异

老年人痛风/HUA启动降尿酸的时机参考如下：

表1 启动降尿酸治疗的时机

三、老年人血尿酸的控制目标：通常以360μmol/L为目标

老年人血尿酸的控制目标参考《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》：

➤痛风患者的初级治疗目标血尿酸水平应＜360μmol/L。

➤严重痛风患者，如有痛风石或痛风频繁急性发作，终极治疗目标血尿酸水平应＜300μmol/L。尿酸持续达标有利于减少痛风的复发率及溶解痛风石。

➤长期治疗的过程中，不建议血尿酸＜180μmol/L。

四、老年人痛风及HUA治疗策略

1.基础治疗

饮食控制：少食高嘌呤食物（如动物内脏），减少肉类及海产品（海鱼、贝壳等）的摄入，但不必过分强调低嘌呤膳食，特别是老年人主张营养全面；避免饮酒、市售含糖饮料，多增加乳制品、蔬菜的摄入。

鼓励多饮水，保证2000ml/d以上尿量，但合并心脏病的老年患者应警惕诱发急性心力衰竭的可能。

适当运动锻炼，控制体重。

2.降尿酸治疗

降尿酸治疗需要综合患者是否痛风发作、HUA分型、血尿酸升高的程度、基础肝肾功能及共病等情况，慎重选择药物。

➤别嘌呤醇：为抑制尿酸生成药物。有研究证实别嘌呤醇除降尿酸外可以改善稳定型心绞痛患者血管内皮功能，降低氧化应激，可以减少冠心病患者中心肌梗死的发生。但别嘌呤醇可能导致皮疹、肝功能异常以及少见但致命性的别嘌呤醇过敏综合征(AHS)（多见于HLA-B5801基因阳性者），有条件者最好进行基因检测。因此对于初次使用，尤其是合并肾功能不全以及合用利尿剂的老年人通常小剂量起始(50 mg/d)，根据药物反应及血尿酸水平逐步调整剂量。

➤非布司他：抑制尿酸生成药物，初始剂量20～40mg/d，最大剂量80mg/d，主要在肝脏代谢，优势在于轻、中度肾功能减退者使用不需要调整剂量，可用于别嘌呤醇过敏或HLA-B5801基因阳性者。但需要强调的是，FDA在2019年2月对于此类药物发出过黑框警告，与另一种痛风药别嘌醇相比，基于对安全性临床试验结果的深入回顾，使用非布司他会增加与心脏相关的死亡和死亡风险，因此老年患者长期使用非布司他，应关注心血管疾病风险。其常见不良反应：肝功能损伤、恶心、皮疹等。

➤苯溴马隆：属于促进尿酸排泄药物。适用于正常饮食情况下尿酸排泄减少患者，起始剂量25～50mg/d，可用于轻、中度肾功能损伤患者，使用时须碱化尿液，将pH值调整至6.2～6.5，心肾功能正常者维持尿量2000 ml/d以上。除外存在用药禁忌，老年患者无需调整剂量，但需要注意心衰及高血压患者大量饮水及碱化尿液服用碳酸氢钠可能造成的不良影响。该药有肝损害风险，应从小剂量开始应用，避免联用有肝毒性的药物，治疗期间应定期监测肝功能。如果患者为尿酸排泄增多型，应用该药有增加结石、尿酸性肾病的风险，因此通常作为二线用药。血肌酐水平＞356umol/L或内生肌酐清除率＜20ml/min时禁用苯溴马隆。

注意：降尿酸的药物在用药早期可致血液中的尿酸水平明显波动，可引起关节内外的痛风石或尿酸盐结晶溶解，使血中尿酸增高，从而导致痛风性关节炎反复发作或移动性痛风发作，故应在痛风急性发作完全缓解后2-4 周后再根据个人的体质及HUA分型选择降尿酸药物。但正在服用降尿酸药物者不建议停用降尿酸药物，因为正在服用降尿酸药物的痛风急性发作患者如药物剂量的改变，亦可使血中尿酸水平波动，故不建议停用降尿酸药物。

3.痛风急性发作用药

痛风急性发作期治疗主要是有效镇痛。常用抗炎镇痛药包括：秋水仙碱、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素等。镇痛药物可单独应用，根据疼痛程度的较重，必要时也可采取联合用药的方法：秋水仙碱加NSAIDs或秋水仙碱加口服激素；或关节腔内注射激素加口服激素或秋水仙碱。

➤秋水仙碱：首剂1.0mg，1小时后再用0.5mg，12小时后0.5mg，1-3次/d，疗程不超过14天；如果患者发生腹泻等不良反应，需要减量或停药。合并慢性肾功能不全者根据肾小球滤过率调整剂量，eGFR 35-59ml/min，每日最大剂量0.5mg，eGFR 10-34ml/min，每日最大剂量0.5mg，隔日一次，eGFR＜10ml/min应禁用；肝功能不全转氨酶升高2.5倍以上时禁用。

值得注意的是秋水仙碱在肝脏中被细胞色素P450 3A4/5代谢，并在P-糖蛋白的作用下运输到肠道。这种清除机制使得使用秋水仙碱的患者面临着严重的药物相互作用风险，特别是当老年患者使用有细胞色素P4503A4/5和P-糖蛋白抑制作用的药物的时候（如克拉霉素、地尔卓硫、酮康唑、维拉帕米等）。

➤NSAIDs：包括双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布、依托考昔等，秋水仙碱无效时使用，老年人痛风使用时须特别关注胃肠道、心血管、肝、肾等方面的不良反应，可以选择使用质子泵抑制剂来保护上消化道。伴有消化性溃疡/出血、缺血性心脏病、高血压或肾功能损害的老年患者更有可能加重这些症状，应避免使用。肝功能不全转氨酶升高2.5倍以上时亦禁用。

➤糖皮质激素：强的松口服适用于秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者或合并心脑血管疾病、肾功能不全者，0.5mg/kg/d，连续5-10天，直接停药；或0.5mg/kg/d，使用2-5天，逐渐减量，7-10天停药；合并肝功能不全时提倡局部治疗，选择在受到影响的关节注射人工合成的糖皮质激素治疗，但通常更适合于较大关节（如膝关节）。

此类药物的使用可能会带来睡眠障碍、心理状态异常、高血压和心力衰竭等风险，但短期用药通常在可控范围内。此外，因可能导致血糖升高，糖尿病患者慎用。

4.重视基础疾病的治疗

老年痛风及/HUA患者常合并三高（高血糖、高血压和高脂血症）或肝肾功能不全、心脑血管病等基础疾病，而合并症的改善有助于高尿酸血症的控制和痛风症状的缓解，因此我们必须重视基础疾病的治疗。研究发现下列基础疾病治疗用药也可带来降低尿酸水平的额外获益，我们在临床上可以优先使用以更利于老年痛风及/HUA的控制。

（1）氯沙坦和非诺贝特：在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%-30%，此外还分别有增高尿pH值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者；老年痛风及HUA合并高血压者建议首选氯沙坦钾，合并高甘油三酯血症者建议首选非诺贝特。

（2）阿托伐他汀：在降低血胆固醇水平的同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。

（3）降糖药：磺脲类可促进尿酸的排泄，噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平，达格列净、卡格列净等SGLT-2抑制剂能降低血尿酸水平。对于伴糖尿病的老年患者，可以权衡考虑。

五、结束语

综上所述，对痛风及HUA的老年人，首先要仔细寻找其高尿酸可能的原因，从饮食控制、生活方式干预及用药等方面进行调整，进一步寻找是否有隐藏在背后的疾病及其是否合并CKD、CAD及其他代谢性疾病，综合评估后再谨慎选用合适的药物。“420高尿酸日”，关爱老人，让我们大家一起帮助老年人痛风和HUA患者更好地认知疾病，早期控制、早期干预、早期治疗，享有健康美好的生活。

参考资料：

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