CRA 2023专访 | 张文教授：IgG4相关性疾病的诊疗现状、挑战及展望

会议官网中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议 时间：2023/03/29~04/01 地点：曲江国际会议中心 进入会议

IgG4相关性疾病是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样。我国对该病的认识时间较短，临床诊治面临挑战。在第二十六次全国风湿病学学术会议期间，医脉通特邀北京协和医院张文教授，分享IgG4相关性疾病的诊疗现状、现存挑战以及展望，旨在进一步指导临床。

专家简介

张文 教授

➤北京协和医院教授、博士生导师

➤风湿免疫科副主任

➤中华风湿病学分会委员兼秘书

➤北京风湿病学分会  副主任委员

➤中国女医师协会风湿免疫分会  副主委

➤中国医师协会风湿病分会常委

➤中华临床免疫和变态反应杂志副主编

医脉通：IgG4相关性疾病是一种系统性疾病，几乎可以累及身体的各个部位，临床表现复杂多样。请您从胆管、主动脉、肺部等不同器官/系统介绍下它的临床表现。

张文教授：IgG4相关性疾病是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织，但最常累及泪腺、大唾液腺。内脏器官受累比较常见的是胰腺、胆道、肺部、主动脉等。

胰腺的典型受累表现为弥漫性、腊肠样肿大，也可出现胰头或胰尾的局灶性或多灶性病变。此类患者常合并胆道受累，从胆总管到肝内胆管，均可呈现管壁增厚、管腔狭窄或扩张等特征。患者的实验室检查可见肝酶、胆酶以及胆红素升高的情况。

IgG4相关性疾病累及肺部时，临床和影像学表现较为多样。常见表现为支气管壁增厚，患者会出现咳嗽、气短、喘憋等，检查可示支气管血管征。此外还有肺部结节或肿块、胸膜增厚、肺间质病变以及磨玻璃影等表现，但这些表现的特异性通常不高，需要与其他疾病相鉴别。

主动脉受累常表现为主动脉炎、胸主动脉或腹主动脉周围炎，后者尤其常见，主要为腹主动脉周围软组织增厚，并可包绕输尿管造成输尿管狭窄、梗阻和肾盂积水。

总的来说，IgG4相关性疾病的临床表现十分复杂多样，患者可能因不同器官受累就诊于不同专科，各科室应对该病引起重视。

医脉通：IgG4相关性疾病的临床实践中，如何进行诊断？常用的诊断标准是什么？

张文教授：IgG4相关性疾病的诊断尚无金标准，需要结合临床表现、影像学、血清学和病理检查这四个方面综合分析。目前临床常用的诊断标准主要有两种，一种是日本制定的综合诊断标准，另一种是国际诊断标准。另外还有2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同制定的分类标准。

其中，日本制定的综合诊断标准流程较为简单，主要包括三项内容：（1）临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；（2）血清IgG4升高（>1350mg/L）；（3）组织病理学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。符合上述3条标准，可确诊IgG4相关性疾病。该标准便于操作，在临床较为常用。

2019年ACR/EULAR制定的分类标准则更常用于临床试验。一方面，符合该标准的患者往往临床表现比较典型，因此入组患者的基线特征相对平均，便于开展临床试验。另一方面，即便患者无组织病理学检查结果，但其临床表现、血清学、影像学等结果十分典型，且评估总分≥20分，也可确定IgG4相关性疾病的诊断。

医脉通：请您谈一谈，我国IgG4相关性疾病的诊断现状如何？有哪些困难亟待解决？

张文教授：IgG4相关性疾病是新近认识且相对罕见的疾病，我国对该病认识尚不足，临床存在漏诊、误诊与过度诊断并存的情况。主要原因有两点：其一，IgG4相关性疾病患者可因不同临床表现就诊不同科室，当患者出现非特异性表现、血清IgG4正常或少见单一部位受累时，容易被漏诊或误诊；其二，有多种疾病可以出现IgG4相关性疾病相似症状，包括肿瘤、慢性感染、血液系统疾病以及其他风湿免疫病等，临床容易过度诊断。可见，目前对于IgG4相关性疾病的诊断和识别仍面临较大挑战。

医脉通：在您看来，我国IgG4相关性疾病的治疗存在哪些未满足的需求？治疗现状如何？

张文教授：目前，糖皮质激素仍是IgG4相关性疾病的一线治疗药物，该类药物短期应用效果明显，但长期使用会出现多种不良反应，目前亟待解决的是寻找能够替代糖皮质激素，或者减少其使用时间和剂量的药物。现在，国内外关于传统免疫抑制剂和新型生物制剂治疗IgG4相关性疾病的研究已越来越多，但尚无专门用于治疗IgG4相关性疾病的药物，有待进一步研发。

传统免疫抑制剂用于IgG4相关性疾病主要参照其他自身免疫性疾病的治疗。对于内脏器官或系统受累，目前常用吗替麦考酚酯、环磷酰胺或硫唑嘌呤；对于浅表器官受累，甲氨蝶呤、来氟米特或艾拉莫德等较常用，也有报道羟氯喹等药物的使用。此外，糖皮质激素与传统免疫抑制剂联合使用有助于减少剂量和不良反应。

新型生物制剂方面，由于B细胞活化以及分化为浆细胞的环节在IgG4相关性疾病的发病中起重要作用，因此目前临床研究主要聚焦于靶向B细胞相关药物的研发。利妥昔单抗是一种抗CD20单抗，其治疗IgG4相关性疾病已取得较好疗效，并已在国内外应用。另外，B细胞活化因子（BAFF）抑制剂由于可以抑制B细胞活化和增殖，从机制上可能对该病有效。近期华中科技大学同济医学院附属同济医院的董凌莉教授团队进行了一项泰它西普治疗IgG4相关性疾病的探索性试验，发现泰它西普有一定疗效。

目前还有多种已经上市的生物制剂，对IgG4相关性疾病也有一定疗效，如抗CD19单抗，对比抗CD20单抗，抗CD19单抗在靶向B细胞的同时，还可以靶向产生IgG4的浆母细胞，作用更为广泛。关于抗CD19单抗inebilizumab的国际多中心临床试验已接近末期，有望在近期取得结果。