微课堂第25期 | 杨敏教授：老年/虚弱NDMM患者的治疗方案如何选择

多发性骨髓瘤（MM）具有高度异质性，患者的预后受多种因素影响。虽然目前MM治疗领域发展迅速，但老年/虚弱患者的生存获益仍不及其他人群。老年/虚弱MM患者的治疗一直是临床医生面临的难题。本期微课堂特邀浙江大学附属第一医院杨敏教授分享老年/虚弱新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的治疗方案的选择。

MM是一种老年疾病，根据美国SEER数据库的统计结果，MM患者诊断时的中位年龄为69岁¹，其中大约1/3的患者诊断时年龄>75岁，约9%的患者年龄>85岁。老年患者通常体能状态较差，常伴有合并症、营养不良、抑郁、认知功能受损。并且随着年纪的增长，虚弱患者的比例越来越高²。在真实世界中，老年相关损害在MM患者中很常见，需要将虚弱评估纳入常规临床实践。然而目前对MM患者的虚弱定义尚未统一，临床中常用的评分系统纳入的相关变量存在差异，对虚弱患者的评定标准也并不相同。

在生存预后方面，与年轻健康的患者相比，老年虚弱患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差。一项回顾性分析纳入了328例≥65岁的中国MM患者，评估年龄和虚弱程度对生存预后的影响。数据显示，65~70岁组患者的OS明显长于≥71岁组患者，而71~79岁组和≥80岁组患者的OS无显著差异（p=0.137）。Fit、中等fit和虚弱患者的PFS分别为28个月、21个月和14个月（p=0.001），OS分别是57个月、38个月和30个月（p=0.001）³（图1）。

图1. 年龄及虚弱程度对患者预后的影响

在治疗方面，虽然近10余年来，蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）的应用使65-75岁MM患者的生存明显延长。但超老年，即75岁以上的患者未能从上述新药治疗中获益，仍需探索更有效的治疗。并且随着年龄的增长，由于毒性而停止治疗的患者比例越来越高。由此可以看出，老年MM患者群体对含新药且毒性较小的治疗方案有着很高的未满足需求。

关于老年虚弱患者的治疗策略，国内外权威指南均建议：治疗时可先予两药，待一般情况改善后可考虑给予三药联合。在不适合移植（TIE）的NDMM患者中，诱导治疗多以PIs联合IMiDs及地塞米松的三药联合方案为主，三药联合优于两药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效。2023版的Mayo指南⁴和NCCN指南⁵也推荐Dara-based联合方案，作为TIE NDMM患者的诱导治疗方案。

SWOG S0777研究⁶年龄分层事后分析结果显示，在年龄≥65岁的TIE NDMM患者中，VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案较Rd（来那度胺+地塞米松）方案在PFS和OS上无明显差异，且VRd方案中≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率和因毒性而中断治疗的患者比例更高（图2）。

图2. SWOG S0777研究结果

ENDURANCE研究⁷是一项开放标签、随机对照的Ⅲ期研究，共入组1087例TIE NDMM患者，对比了KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）和VRd方案的疗效和安全性。在KRd组和VRd组中，70岁以上患者比例分别为31%和32%。结果显示，相较于VRd方案，KRd方案未明显改善不适合移植的高龄患者的预后生存（图3）。在安全性方面，KRd方案TEAEs的发生率显著高于VRd（13.3% vs 11.6%），尤其是治疗相关的心肺肾毒性的发生率。

图3. ENDURANCE研究中KRd组和VRd组的PFS

TOURMALINE-MM2⁸研究是一项国际、随机、双盲、多中心的Ⅲ期研究。共纳入705例TIE NDMM患者，其中97%的患者年龄>65岁，入组患者按照1:1的比例分别接受IxaRd（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）或Rd治疗。结果显示，IxaRd相较于Rd，在老年患者中的缓解率、中位PFS和中位OS的差异均无统计学意义（图4），且因TEAEs的停药率更高（35% vs 26.9%）。

图4. TOURMALINE-MM2研究中IxaRd组和Rd组的PFS和OS

MAIA研究⁹中位随访64.5个月后，DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）组与Rd组中位PFS分别为61.9个月和34.4个月，结果显示加入达雷妥尤单抗的联合方案显著延长患者PFS。此外，DRd组患者的客观缓解率（ORR）、≥完全缓解（CR）率和微小残留病（MRD）阴性率也获得显著改善。中位随访73.6个月后，DRd组与Rd组的60个月OS率分别为66.7%和53.7%。且DRd组因TEAEs的停药率低于Rd组。

MAIA研究高龄亚组分析¹⁰结果显示，无论年龄分层如何，DRd组较Rd组均显著改善患者PFS和OS（图5）。在所有亚组中，DRd组的ORR和MRD阴性率均显著高于Rd组。在75岁以上患者中，DRd组治疗中止率以及因TEAEs导致的死亡率更低（治疗终止率：15.3% vs 27.7%；死亡率：11.5% vs 13.2%）。

图5. MAIA研究高龄亚组分析中DRd组和Rd组的PFS和OS

MAIA研究虚弱亚组分析¹¹结果显示，无论患者虚弱程度如何，DRd方案均能带来更高的缓解率和更优的PFS获益，且停药率更低。MAIA研究虚弱亚组健康相关生活质量分析¹²结果显示，DRd组疼痛症状较Rd组得以大幅改善，较基线明显减轻；DRd组患者在第42个周期前，身体机能较基线水平有明显改善。

ALCYONE研究¹³是一项多中心、随机、开放标签、活性对照的III期临床研究，旨在评估DVMP（达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+泼尼松）和VMP在TIE NDMM患者中的有效性和安全性。在入组患者中，有315例（44.6%）患者为虚弱人群。中位随访40.1个月，DVMP组ORR显著高于VMP组，且深度缓解的比例更高；DVMP可以延长虚弱患者的PFS和OS（图6），且3/4级TEAEs发生率和停药率更低。

图6. ALCYONE研究虚弱亚组研究结果

ALCYONE研究老年亚组分析结果显示，DVMP组和VMP组中75岁以上患者占比分别为29.7%和30.1%。中位随访40.1个月，在75岁以上患者中，DVMP方案显著提高ORR和深度缓解，且显著延长PFS；中位随访78.8个月，在75岁以上患者中，DVMP方案显著延长OS。

IFM2017-03研究¹⁴是一项3期随机对照研究，纳入295例年龄≥65岁且虚弱评分≥2的NDMM患者，12个月中期分析结果显示：老年虚弱NDMM患者接受DR方案治疗后，可快速获得深度缓解（图7），且安全性与Rd相似。

图7. IFM2017-03研究结果

HOVON143研究¹⁵是一项前瞻性多中心II期试验，共入组65例虚弱的NDMM患者，其中＞80岁的患者比例为51%。中位随访39个月的研究结果显示，达雷妥尤单抗联合伊沙佐米、地塞米松（DId）治疗老年虚弱患者可以带来较高的缓解率和PFS。然而，由于毒性和早期死亡而停止治疗，对PFS和OS产生负面影响，仍然是DId治疗虚弱患者的一个问题。

总结 

老年MM患者的治疗挑战大，而多数临床试验未包含老年虚弱群体，可能导致潜在毒性、早期停药，降低疗效与生活质量，获益仍不及其他人群。

MAIA研究和ALCYONE研究数据证明了Dara-based方案不仅仅给老年虚弱患者带来PFS和OS上的获益，也可以显著改善患者的生活质量。

鉴于目前大多数据均来自于亚组分析，未来需要专门针对老年虚弱患者的临床研究或探索虚弱患者中调整剂量的临床研究。

EM-128852 Content Approved Date ：04/19/2023

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