孙竞教授解读血友病新药fitusiran柳叶刀最新结果

会议官网中华医学会血液学分会第十九届全国血栓与止血学术会议 时间：2023/04/07~04/09 地点：北京市 进入会议

      血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，重型血友病患者可因反复出血导致关节残疾的发生或因深部器官大出血而死亡。治疗方式包括预防治疗和按需治疗，凝血因子是目前我国的常用治疗药品，但存在用药频繁、需要静脉注射等诸多不便，且对于凝血因子抑制物阳性的患者疗效欠佳。由中华医学会血液学分会主办，华中科技大学附属协和医院血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所承办的“中华医学会血液学分会第十九届全国血栓与止血学术会议”于2023年4月7日-9日在北京召开。血友病领域新药Fitusiran相关的一项III期、多中心、开放标签研究结果在本次会议期间重磅公布，为血友病治疗带来了新希望。基于此，医脉通特邀南方医科大学南方医院孙竞教授就全新机制药物Fitusiran在血友病中的应用接受采访。

医脉通：从今年血友病日主题和国内外指南看，凝血因子预防治疗长期以来是治疗血友病患者的常用有效手段，但随着患者对治疗期望的逐渐提高，因子治疗已逐渐无法满足患者需求。依您看，造成这一现象的原因是什么？

孙竞 教授

今年血友病日主题是“预防治疗，人人可及”，该主题含义包括以下四个方面：

第一，强调预防治疗是重型血友病主要的治疗策略，希望所有患者接受预防治疗这个概念。其原则是尽早开始、长期持续、剂量不断增加。

第二，提高预防治疗所需药物的可及性。因为经济条件限制或者罕见病政策的不完善，在部分地区药物可及性较低。而且抑制物阳性患者无法使用传统凝血因子进行预防治疗，针对此类患者需要研发非因子创新治疗药物。

第三，希望所有患者获得个体化的预防治疗。因为预防治疗初始评估和后续剂量调节均需要个体化，治疗考虑因素包括药代动力学参数、关节结构功能状态、生活习惯、生活质量等。

第四，提高预防治疗药物使用途径的人人可及性。传统凝血因子用于预防治疗实际上存在诸多不足：①传统凝血因子需频繁静脉注射，多数患者尤其是儿童等特殊人群依从性不佳。②传统凝血因子不适用于抑制物阳性患者。③凝血因子的常规使用剂量和谷浓度水平造成的突破性出血，无法满足患者实现更高生活质量的治疗目标。

因此，针对传统凝血因子的不足需要做出相应优化：①改进使用途径，提高患者依从性。②探索抑制物阳性患者的治疗方案。③实现零突破性出血，达到较高生活质量的治疗目标。

医脉通：本次会议公布的一项血友病领域新药Fitusiran的III期、多中心、开放标签研究结果为血友病治疗带来了新生力量。能否请您简要介绍一下该研究及主要结果？

孙竞 教授

Fitusiran是一种siRNA制剂，通过靶向作用于抗凝血酶，从而改善血友病患者的凝血酶生成和平衡止血。该研究(NCT03549871)纳入80例≥12岁、既往接受凝血因子/旁路制剂、伴或不伴抑制物的血友病A/B患者，入组患者之后先接受凝血因子/旁路制剂预防治疗6个月，后转换为接受每月一次的皮下注射Fitusiran治疗。初步结果显示Fitusiran疗效显著，就出血事件而言，在65例可评估患者（伴抑制物/不伴抑制物，n=19/46；血友病A/B，n=50/15）中，因子/旁路制剂（BPA）治疗期间中位年化出血率（ABRs）为4.4，Fitusiran治疗期间为0；Fitusiran治疗期间41例患者（63.1%）实现零治疗出血，因子/旁路药物（BPA）治疗期间仅有11例患者（16.9%）。Fitusiran治疗期间患者ABR显著降低61.1%（P=0.0008）。因子/旁路药物（BPA）治疗期间中位年化自发出血率是2.2，Fitusiran治疗期间为0；中位关节ABR分别为2.2和0。

而且Fitusiran治疗后患者的生活质量也得到显著改善。就安全性而言，与既往研究报道也基本一致。

医脉通：血友病领域近年来取得了令人瞩目的发展，Fitusiran作为“新生力量”有何独特之处？

孙竞 教授

Fitusiran是一种全新机制的RNA干扰药物，作用靶点是抗凝系统的抗凝血酶III（ATIII），通过降低ATIII的水平，进而促进患者体内凝血酶的生成。因此对伴或不伴抑制物的血友病A/B患者均有效，适应症范围较广是其一大特色。

此外，大部分血友病患者Fitusiran只需每月或两月一次皮下注射给药，用药便捷、频率少，给药方式的改变有望使得患者的依从性、幸福感较传统静脉注射药物得到提升。

医脉通：据了解，Lancet杂志在同一天公布了两项Fitusiran分别在伴和不伴抑制物血友A或B患者中的多中心、开放标签、随机III期试验，结合最新研究及药物特点，您觉得Fitusiran的出现可能为血友病治疗带来怎样的意义？

孙竞 教授

Fitusiran两项研究分别针对伴抑制物和不伴抑制物的血友病人群，其主要研究结果如下：①在针对不伴抑制物血友病A/B患者的ATLAS-A/B研究（NCT03417245）中，Fitusiran组的中位ABR为0.0，凝血因子按需治疗组的中位ABR为8.4，Fitusiran组估计平均ABR显著低于凝血因子按需治疗组。Fitusiran组，40/79（51%）例患者实现无治疗出血，而凝血因子组仅有2/40（5%）例患者。没有报告与治疗相关的血栓形成或死亡。②在针对伴抑制物血友病A/B患者的ATLAS-INH研究（NCT03417102）中，与接受旁路制剂治疗的患者相比，接受Fitusiran治疗的患者ABR显著降低。25例（66%）接受Fitusiran治疗的患者实现无治疗出血，而旁路制剂组仅有1例患者（5%）。

结合药物特点及最新研究看出，Fitusiran可多维度弥补凝血因子治疗方式的不足之处：

①对抑制物阳性血友病（尤其是血友病B)患者仍然有效，可以使60%以上的患者实现零出血，解决了临床难题。②Fitusiran安全性良好，在整个研究过程中没有报告治疗相关的血栓形成或者死亡。③每月或者每两月一次给药可大大减少给药频率，减少患者就诊次数。皮下注射可提高给药便捷性，降低静脉通路负担，提高治疗依从性。用药途径和频率的改变有望极大地提高患者的生活质量，尤其是家庭治疗的患者获益良多。

医脉通：创新药物的出现往往能够掀起疾病治疗的“新篇章”，请问您对这样一种全新机制的治疗药物有怎样的建议和期待？

孙竞 教授

Fitusiran是非因子创新药物，通过平衡止血的方法来达到减少血友病患者出血的目的。首先，Fitusiran用药方式为皮下注射，给药方便的特点对于实现今年血友病日主题愿望即“预防治疗，人人可及”具有重要意义。其次，相对于传统凝血因子，Fitusiran疗效显著，有助于更多患者实现零出血，过上正常人的生活。最后，由于其非因子特性，对于抑制物阳性患者Fitusiran也可以实现预防治疗目的。所以在人人可及方面，Fitusiran为血友病治疗提供了全新的治疗选择，未来将有更多血友病患者获益。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华医学会罕见病分会委员

中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医学会罕见病分会副主委

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广东省血友病诊疗管理中心主任

亚太血友病工作组委员

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3. 审批时间：2023年4月11日  到期日：2025年4月11日   版本号：1.0