纵观全局，徐松涛教授谈肺癌围术期免疫/靶向精细管理与挑战 | 呼吸与共 创融新声

“2023复旦中山肺癌共病多学科论坛”近日在上海召开。本次会议以“呼吸与共，创融新声”为主题，邀请众多肺癌及相关疾病领域知名专家和学者，聚焦肺癌全程管理热点问题与最新进展，研讨“肺癌共病”精准诊治与多学科融合。会议期间，医脉通特邀复旦大学附属中山医院徐松涛教授解读肺癌围手术期最新进展与临床问题和挑战。

专家简介

徐松涛 教授

•复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区

（上海市老年医学中心）胸外科 副主任

•曾任复旦大学附属中山医院厦门医院胸外科执行副主任

•主任医师，医学博士

•国际肺癌研究协会(IASLC)会员

•海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专委会委员

•中国老年保健协会肺癌专委会常委

•中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员

•上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

•曾任福建省医学会胸外科分会委员

 福建省海峡医药卫生交流协会闵赣胸外科协作组副主任委员

•参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021)；早期肺癌围术期治疗专家共识(2019)；原发性肺癌诊疗指南(2018)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南(2017)

医脉通：免疫疗法用于晚期肺癌长生存结果陆续公布，更加坚定了临床医生利用免疫疗法改善患者生存的信心。新辅助免疫疗法在早期肺癌的优异疗效也进一步改善这部分患者生存带来更多希望。请您解读下，新辅助免疫治疗能为早期患者带来的临床获益？以及目前临床应用有哪些问题尚待解决？

徐松涛教授：新辅助免疫治疗目前已有大型随机对照试验（RCT）结果公布，CheckMate816研究显示，可切除患者接受新辅助纳武利尤单抗治疗，病理学完全缓解（pCR）率可提高10倍以上（24% vs 2.2%）。基于令人鼓舞的结果，FDA批准纳武利尤单抗联合化疗用于IB-IIIA期肺癌术前的新辅助治疗适应证。

临床中有些实际问题，值得进一步优化：首先，对于肺癌新辅助治疗，是否一定要选择IB-IIIA期患者，CheckMate816纳入的是确诊患者，临床实践中，一些早期患者病理学未确诊时是否可直接手术，而不需要先做新辅助治疗，值得进一步探索。CheckMate816亚组分析中，与IB-II期患者相比，IIIA期患者获益更多。第二，CheckMate816研究纳入驱动基因阴性、不论PD-L1表达状态的患者。亚组分析可见，PD-L1＞50%患者的病理学缓解率更高，临床实践中，优选更合适人群，新辅助免疫+化疗是否要区分PD-L1表达状态，需要进一步探索。此外，CheckMate816研究只探索了新辅助免疫治疗的疗效，没有探索手术后辅助治疗的疗效。CheckMate816研究中，接受手术治疗患者pCR率为24%，这部分患者是否需要术后辅助治疗仍需探索。对于未达到pCR患者的术后治疗模式，现有研究也没有完全给出答案。期待包括CheckMate77T等更多研究结果的公布，以解答目前面临的临床问题。

医脉通：辅助免疫治疗领域相关研究显示，术后免疫治疗也能为患者带来获益。请您解读下值得关注的关键研究进展？临床实践中，新辅助免疫和辅助免疫治疗模式的选择主要基于哪些关键因素？

徐松涛教授：辅助免疫治疗领域有两个大型RCT公布结果：IMpower010（术后阿替利珠单抗辅助治疗1年）和KEYNOTE-091（术后帕博利珠单抗辅助治疗1年）。IMpower010是一项多终点串联式研究。PD-L1≥1%、II-IIIA期患者术后接受阿替利珠单抗辅助治疗，患者复发和死亡风险显著减少。基于此，术后阿替利珠单抗辅助治疗获得国内外监管机构的批准和国内外权威指南的推荐。

KEYNOTE-091是一项并联式双终点研究。主要终点是ITT人群和PD-L1≥50%患者的无疾病生存期（DFS），术后帕博利珠单抗辅助治疗在ITT人群中取得DFS阳性结果，降低了ITT人群复发和死亡风险。但该研究未完整公布结果，目前还未在中国取得该适应证。因此，现有辅助免疫治疗主要针对PD-L1阳性II-IIIA期患者，术后可给予阿替利珠单抗辅助治疗。

辅助治疗领域值得探索的问题：首先，驱动基因阳性患者是否需要术后辅助免疫治疗。IMpower010也纳入部分驱动基因阳性患者，但数量非常少，大部分为驱动基因阴性或未知患者。结合目前辅助靶向治疗的研究，驱动基因阳性患者应优先考虑术后辅助靶向治疗。第二，术后辅助免疫治疗是否需要依据PD-L1表达状态。IMpower010亚组分析显示，与PD-L1 1~49%患者相比，PD-L1≥50%患者的DFS获益更明显，PD-L1高表达患者可能更加适合术后辅助免疫治疗。第三，关于术后免疫治疗的安全性和疗程。在术后辅助免疫治疗中，仍有部分患者可能会出现比较严重免疫相关不良反应。研究没有发现新的安全性事件，发生率也与在晚期和新辅助治疗领域类似。临床医生最不希望看到的是，从术中恢复的患者，在接受辅助治疗过程中，出现严重或危及生命的并发症。从两项研究数据来看，还是有部分患者会出现严重不良事件。临床实践中，术后辅助免疫治疗总体上较安全，严重不良事件发生率很低。临床医生仍需警惕严重甚至危及生命不良反应的发生。第四，两项研究术后辅助治疗疗程为1年，部分患者因不良反应而退出研究，需要分析其中原因，如果相应地缩短疗程，是否助于患者获益，而不要因不良反应退出研究抵消免疫治疗带来的获益。

医脉通：晚期肺癌靶向治疗主要依赖于既定的驱动基因突变，而早期肺癌驱动基因突变阳性新辅助治疗领域的研究数据较少，请您谈下驱动基因突变阳性早期肺癌患者目前的临床管理、面临的问题以及未来可能的研究方向？

徐松涛教授：对于驱动阳性肺癌患者，目前已有多项研究证实术后辅助靶向治疗疗效优于化疗。而术前新辅助靶向治疗领域，目前III期RCT数据有限，只有II期研究数据。因此，驱动基因阳性患者术前新辅助治疗的研究证据还不充分，需要进一步研究。令人期待的是，有一项大型、全球、多中心III期RCT研究正在进行中，旨在探索奥希替尼±化疗对比单纯化疗术前新辅助治疗的疗效。与II期研究相比，该研究证据级别更高、样本量更大。目前为止所有入组患者是经病理证实、有纵隔淋巴结转移IIIA-N2患者。入组患者的临床诊断明确，同时该研究治疗延长到3疗程。同时，奥希替尼联合化疗的研究设计旨在确认联合治疗是否能提高患者病理缓解率，并延长术后生存。期待该研究能尽早取得结果，以拓展靶向治疗领域，最终为IIIA-N2期患者带来更好获益和更多希望。