临床启示：「免疫抑制治疗相关HBV再激活」不容忽视，一图总结管理策略

导读

随着越来越多免疫抑制剂的临床应用，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活（HBV reactivation，HBVr）已成为一个严峻问题。HBVr是接受免疫抑制治疗的HBV感染（包括现症感染和既往感染）患者的一种潜在的致命并发症。本文报道了3例乙型肝炎治愈（resolved hepatitis B）患者在免疫抑制治疗期间或治疗后出现HBVr，并总结了免疫抑制治疗相关HBVr的预防和管理策略。

病例呈现：免疫抑制治疗相关HBVr不容忽视

病例一

患者男，85岁，既往HBV感染已治愈，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）后予以6个周期R-剂量调整EPOCH方案[依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素+利妥昔单抗（rituximab，RTX）]和2个周期高剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）预防中枢神经系统复发。未予以预防性HBV抗病毒治疗。患者在开始化疗8个月后获得临床缓解。3个月后，患者出现厌食和黄疸。诊断为HBVr伴显著肝炎发作，予以富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）治疗。尽管接受了治疗，患者病情仍然恶化，在开始化疗13个月、诊断为HBVr 2个月后死于肝功能衰竭。

病例二

患者男，71岁，既往HBV感染已治愈，8年前肾移植后予以吗替麦考酚酯、他克莫司和泼尼松（7.5 mg/d）治疗。未予以预防性HBV抗病毒治疗。患者出现全身虚弱和血糖控制不佳（既往糖尿病控制良好）。检查发现肝功能试验（liver function test，LFT）结果升高。诊断为HBVr，予以富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）治疗。随后观察到HBV病毒载量显著下降，然而，肝活检显示肝纤维化已进展为肝硬化。

病例三

患者男，76岁，既往HBV感染已治愈，由于类风湿关节炎症状控制不佳，在MTX方案中加用RTX治疗。13个月后，开始使用拉米夫定进行预防性HBV抗病毒治疗。3个月后，患者出现乏力和腹部不适。诊断为HBVr。肝活检显示急性肝炎和肝硬化征象。尽管换用TAF，但患者在开始联合免疫抑制治疗18个月、诊断为HBVr 5周后出现急性肝衰竭并死亡。

病例启示：识别HBVr风险患者并开始适当治疗或密切监测至关重要，未及时发现HBVr或未予以预防性抗病毒治疗可能导致严重的肝损伤和肝衰竭。

HBVr的定义是什么？

美国肝脏研究协会和我国乙肝防治指南均认为HBsAg（＋）现症感染患者，或HBsAg（-）/抗-HBc（＋）既往感染患者接受免疫抑制治疗时满足以下任一条件：①HBV DNA较基线升高≥2 lg IU/ml（或基线HBV DNA阴性转为阳性）；②出现HBsAg血清学转换[HBsAg（-）转为HBsAg（＋）]，则可诊断HBVr。

免疫抑制治疗相关HBVr如何预防和管理？

对于HBVr的预防和管理，各指南的一般原则基本一致：①在开始免疫抑制治疗前需对患者进行HBV感染筛查；②基于血清学状态和免疫抑制方案对HBVr风险进行分层（表1）；③根据风险分层制定管理策略。

表1  根据APASL定义免疫抑制治疗的风险类别

图1总结了关于免疫抑制治疗相关HBVr的管理方法。

图1  免疫抑制治疗相关HBVr的管理

注：PT，preemptive therapy，抢先治疗；PPX，antiviral prophylaxis with nucleos(t)ide analogues，预防性核苷（酸）类似物治疗

小结

本文报道了3例免疫抑制治疗相关HBVr患者，表明HBVr是一种潜在、致命但可预防的并发症。目前的指南为免疫抑制治疗相关HBVr的筛查和管理提供了重要的指导。

参考文献：

1. Etienne S, Vosbeck J, Bernsmeier C, et al. Prevention of Hepatitis B Reactivation in Patients Receiving Immunosuppressive Therapy: a Case Series and Appraisal of Society Guidelines. J Gen Intern Med. 2023 Feb;38(2):490-501. doi: 10.1007/s11606-022-07806-9.

2. 雷定佳, 秦波. 免疫检查点抑制剂相关乙型肝炎病毒再激活研究进展[J]. 肝脏, 2022,27(10):1135-1138. DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2022.10.025.