病例分享汇丨刘开彦教授点评：攻坚克难，塞利尼索为R/R AML患者带来临床获益（上）

        急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，AML发病率不断上升，其中复发难治性（R/R）AML占比也在逐渐增加。复发患者和难治患者2年总生存（OS）率分别为27％和29％，其中接受非强化治疗的患者中位生存期分别为1.6个月和3.1个月^1,2。因此，R/R AML的治疗仍是目前面临的一个巨大挑战，需要进一步探讨更佳的治疗方案。本期病例分享汇特邀河北燕达陆道培医院卢岳教授分享塞利尼索（希维奥^®）治疗R/R AML的病例体会，北京大学人民医院刘开彦教授对该病例进行点评！

（本文病例资料由河北燕达陆道培医院胥方医师整理）

病例1

患者，女，33岁，2021年5月因三系减少起病，外院检查支持诊断为AML M5型。

外院治疗经过：

*HA方案：高三尖杉酯碱+阿糖胞苷；CAG方案：阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子；IA方案：环磷酰胺+阿霉素；AZA ：阿扎胞苷；NR：未缓解；CR：完全缓解

2022年7月28日入院河北燕达陆道培医院。

入院后检查：

血常规：WBC 0.56×10⁹/L、HB 89.6g/L、PLT 17.67×10⁹/L。

骨髓形态学检查：增生IV级，原始单核细胞51%（图1A）。

骨髓流式细胞学检查：恶性幼稚髓系细胞 15.35%。

融合基因：MLL-PTD；突变基因：WT1、ETV6。

本院治疗经过：

* MAG方案：米托蒽醌+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植

图1. 骨髓形态学检查：（A）塞利尼索联合用药治疗前、（B）塞利尼索联合CAG方案治疗后、（C）塞利尼索联合MAG方案治疗后

卢岳教授用药体会

该患者为一例AML M5型患者，于外院使用多种治疗方案后获得CR，但停药后疾病复发，随后使用AZA联合维奈克拉和索拉非尼、IA方案等方案后骨髓形态仍为NR。入本院后，给予其塞利尼索联合方案，患者最终获得CR，且骨髓MRD逐渐下降，并成功进行移植。

病例2

患者，男，14岁，2021年10月反复发热，乏力起病，经外院检查考虑诊断为AML。2021年10月22日使用地西他滨联合IA方案后，达到CR伴不完全恢复（CRi），后续使用大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-c）4个疗程，持续维持CR，最后一个疗程后骨髓流式细胞性检查示异常髓系幼稚细胞计数（图2A、B）和AML-ETO基因定量上升。后续使用HD-Ara-c联合维奈克拉方案、AZA联合维奈克拉方案，以及HA方案均未控制疾病复发进程。随后入院河北燕达陆道培医院。

本院治疗经过：

图2. 骨髓形态学检查：（A）塞利尼索治疗前；（B）塞利尼索联合CAG方案治疗后

卢岳教授用药体会

该患者为一例儿童AML伴有AML-ETO融合基因，外院使用IA联合地西他滨和HD-Ara-c方案逐渐达到CR，但患者仍然复发，使用HD-Ara-c联合维奈克拉、AZA联合维奈克拉和HA方案仍未缓解。入本院后，基于其塞利尼索联合方案，患者重新获得CR且MRD阴性。

病例3

患者，女，33岁，2021年5月乏力发现血象异常起病，于外院诊断为AML-M5。

外院治疗经过：

2022年7月27日入院河北燕达陆道培医院。

入院后检查：

骨髓形态学检查：原始单核细胞 51%。

骨髓流式细胞学检查：恶性幼稚髓系细胞15.35%。

基因筛查：MLL-PTD、WT1、ETV6。

本院治疗经过：

使用塞利尼索联合CAG方案，患者骨髓形态学检查：原始单核细胞占6%。

随后使用塞利尼索联合MAG方案，患者骨髓形态学检查：原始单核细胞占2%，流式细胞学检查示，异常表型 0.62%。疗效评估达CR。

卢岳教授用药体会

该患者为一例AML M5型患者，于外院进行治疗后达到CR，但不久后疾病复发，且使用多种方案未能获得缓解。入本院后，给予患者塞利尼索联合CAG方案，原始单核细胞占比显著降低，随后给予其塞利尼索联合MAG方案，疗效评估达CR。

刘开彦教授点评

AML是常见的血液系统恶性肿瘤，近年来，AML发病率不断上升，其中R/R AML占比也逐渐增加。虽然60%-80%成人AML患者可通过首次诱导化疗达到CR，但仍有约20%患者出现原发难治性疾病，50%以上年轻患者和高达90%老年患者最终会复发³。目前成人AML一线治疗主要是以化疗和移植为基础，对于大多数R/R AML患者，allo-HSCT是唯一的治愈手段，在allo-HSCT之前达到CR的患者具有更好的治疗结局⁴。

塞利尼索是全球首个获批上市的口服XPO1抑制剂，通过抑制XPO1，下调细胞浆内c-myc等致癌蛋白mRNA水平，影响包括NF-κB、p53、BCL-2家族在内的多条信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤和R/R 多发性骨髓瘤（MM）,在我国获批用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。但塞利尼索的探索并不止于此，SAIL研究⁵纳入42例R/R AML患者，其中移植后复发的患者占38%，早期复发的患者占64%，旨在探索塞利尼索联合 IA方案在R/R AML中的应用情况。研究结果显示，所有患者CR/CRi率达47.6%，移植率为35.7%，NPM1突变患者的CR率为75%（3/4），中位总生存（mOS）为8.2个月，中位无复发生存期（mRFS）为17.7个月；不良反应主要为胃肠道及血液学不良反应。由此可见，塞利尼索联合方案治疗R/R AML可获得较高的缓解率和治疗后移植率。

病例1患者既往获得达到CR，但停药后疾病复发，随后使用多种方案未缓解。因此，调整为塞利尼索联合方案治疗，患者获得CR，且骨髓MRD逐渐下降，后续成功进行移植。病例2患者在使用IA联合地西他滨和HD-Ara-c方案后达到CR，但复发后使用多种治疗方案仍未缓解，遂调整治疗方案为塞利尼索联合方案，患者达到CR且MRD阴性，并进行移植。病例3患者也在将治疗方案调整为塞利尼索联合方案后，达到CR。以上3例R/R AML型患者均在既往使用多种治疗方案并获得CR，但疾病复发后又对多种治疗方案无应答，以塞利尼索为基础的治疗再次为患者带来了有效缓解，且病例1和病例2患者在获得缓解后进行了移植。希望后续能有临床研究可以进一步探索塞利尼索在R/R AML患者中的应用，为此类患者带来更多临床获益！

刘开彦 教授

教授，主任医师，博导

北京大学血液病研究所副所长

北京大学人民医院伦理委员会主任

北京市脐带血造血干细胞库主任

兼任中国医师协会血液科医师分会副会长、总干事，国家卫生标准委员会血液标准委员会副主任委员，中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会主任委员，EBMT国际委员。

《临床血液学杂志》、《白血病•淋巴瘤》副主编；《中华内科杂志》、《中国实验血液学杂志》、《中华细胞与干细胞杂志（电子版）》、《中华血液学杂志》、《中华医学百科全书》血液病学卷编委；《中华医学杂志英文版》通讯编委。

荣获国家科学技术进步奖二等奖、高等学校科学研究优秀成果奖科技进步一等奖、中华医学科技奖一等奖、北京市科学技术一等奖、第三届国之名医盛典“国之名医卓越建树”奖等多项。

卢岳 教授

河北燕达陆道培医院移植科主任医生（副院长级）

北京血液学分会理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床

擅长半相合造血干细胞移植治疗各种良恶性血液系统疾病，重点研究方向为异基因造血干细胞移植治疗AML,MDS,AA，PNH，老年白血病，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。截止至2021年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1000余例。

在《British journal of haematology》《Bone marrow transplantation》《Bilology of     Blood Marrow Transplantation》等杂志上发表SCI 10余篇，累计IF50分。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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