廖宁教授：当下可为，未来可期，CDK4/6抑制剂引领HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗

CDK4/6抑制剂的问世迅速改写了激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的临床实践。随着治疗药物的日益丰富，目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已从单一内分泌治疗发展为CDK4/6抑制剂联合治疗时代。在近日召开的“2023全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”上，医脉通特邀广东省人民医院廖宁教授分享CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用现状与未来发展方向。

医脉通：近年来，多个CDK4/6抑制剂获批上市，为乳腺癌患者带来了显著获益，能否请您谈谈其为临床实践带来哪些改变？

廖宁教授：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后,约70%的乳腺癌患者为HR+/HER2-。CDK4/6抑制剂是当前HR+/HER2-乳腺癌治疗的热门靶向药物，近年来多款CDK4/6抑制剂先后获批上市。

CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。

基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-乳腺癌一线标准治疗方案，大幅度降低了疾病进展或死亡风险，且不良反应可控，得到了临床医生的普遍认可。

医脉通：对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗模式逐渐改变，从内分泌单药治疗向联合治疗迈进。您认为，应如何选择合适的治疗方案？有哪些方面需要注意？

廖宁教授：多项临床研究已证实了CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）或联合雌激素受体降解剂（SERD）的协同作用，辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合SERD或联合AI治疗。在临床实践中如何为患者选择合理的CDK4/6抑制剂联合方案？我认为首先需要关注患者辅助内分泌治疗的应用情况。如果患者既往辅助内分泌治疗中使用的是他莫昔芬，那么一线治疗我们会选择AI联合CDK4/6抑制剂；如果患者既往辅助内分泌治疗中使用的是AI，那么一线治疗我们会选择SERD联合CDK4/6抑制剂，这是目前的标准治疗策略。

医脉通：在激素受体阳性乳腺癌领域，现阶段讨论的热点话题有哪些？未来开展相关临床研究的发展方向将聚焦何处？

廖宁教授：耐药是内分泌治疗不可避免的话题之一，严重威胁着HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。耐药原因往往在多个通路上出现了一些基因突变，发现相应的耐药机制是治愈这类患者的重要方向。随着对HR+/HER2-乳腺癌生物学行为的深入挖掘，我们发现ESR1基因和HR阳性乳腺癌的发生发展密切相关。原发性ESR1突变频率非常低，在早期乳腺癌中低于1%，但随着内分泌治疗的长期应用，尤其是接受他莫昔芬和AI治疗的患者中，ESR1突变频率大幅增加。在晚期乳腺癌患者中，约20%左右的乳腺癌患者会出现继发性ESR1基因突变。针对继发性ESR1基因突变患者，目前正在探索更有效的治疗策略，新型口服SERD已于今年获FDA批准用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者，期待未来研发出更多新药。

PI3K-AKT-mTOR信号通路变异也是HR+/HER2-乳腺癌患者重要的耐药原因。包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物随即问世与应用。目前mTOR抑制剂在中国可及，mTOR抑制剂联合内分泌治疗有望成为PI3K-AKT-mTOR信号通路变异患者的治疗选择。不久的将来，AKT抑制剂、PI3K抑制剂也将会相继进入中国，我们期待这些药物为PI3K信号通路变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多希望。

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者也存在其他基因组学或者表观遗传学变异。随着新型抗体药物偶联物（ADC）的研发，靶向TROP-2的ADC以及针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的ADC药物可能会成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者重要的治疗手段。未来，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略与治疗药物将会不断丰富。延长患者生存，提高患者生活质量，是我们临床医生的责任与使命。