临床与药学多视角对话，畅谈奥妥珠单抗药物创新机制和规范化用药

导读

       单抗类药物出现于上世纪70年代，抗CD20单抗利妥昔单抗作为首个应用于淋巴瘤治疗的单抗类药物，至今已应用20余年。随着单抗类药物的不断优化，新型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗凭借显著的疗效和安全性，已经在国内外淋巴瘤领域广泛应用。医脉通诚邀两位专家共话新型抗体研发和规范治疗，从药学和临床角度深入剖析单抗类药物，尤其是奥妥珠单抗的创新机制、药代动力学数据和临床使用规范。

医脉通：B细胞淋巴瘤的治疗模式发生跨越式的进步，在很大程度上归功于单克隆抗体以及越来越多新型药物的应用。能否请您谈谈单抗类药物在体内发挥疗效的基本药学原理？以及奥妥珠单抗有何创新机制？

杨琳 教授

靶向肿瘤细胞特有或过度表达抗原的单克隆抗体，可通过多种机制导致肿瘤细胞死亡（图1）。众多抗体诱导肿瘤细胞死亡的主要直接机制是阻断生长因子受体信号传导。当单抗结合其目标生长因子受体并操纵其激活状态或阻断配体结合时，促肿瘤生长和存活信号会受到干扰。单抗的间接作用机制需要宿主免疫系统成分的参与，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的吞噬作用（ADCP）。ADCC作为一种免疫机制，可通过Fab部分与靶细胞表面上的抗原结合，Fc部分连接效应细胞（NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等），从而以非吞噬机制诱导靶细胞死亡。大多数靶向单抗能够激活补体系统，同样，通过抗体工程优化CDC可以增强抗肿瘤活性。目前对于ADCP的研究非常有限，但有证据表明ADCP在单抗治疗后在破坏循环肿瘤细胞方面发挥着重要作用¹。

图1. 抗体效应机制

奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，具有更强的直接细胞死亡作用（DCD）和ADCC作用，以发挥抗肿瘤活性，同时还可克服I型抗CD20单抗耐药：① 奥妥珠单抗诱导的ADCC和同型黏附介导的细胞死亡作用更强；② 利妥昔单抗属于Ⅰ型抗体，与CD20抗原结合后进入脂筏，导致靶点的内化和表面可识别靶点的减少；而奥妥珠单抗属于Ⅱ型单克隆抗CD20抗体，与CD20结合后不进入脂筏，不引起CD20内化和靶点的减少；③ 利妥昔单抗治疗导致CD20减少后，奥妥珠单抗仍可有效结合CD20；④ 利妥昔单抗主要通过CDC发挥作用，而奥妥珠单抗较少通过CDC，因此CDC抵抗并不影响奥妥珠单抗活性作用²。可见，奥妥珠单抗基于其新机制、新特征，克服了利妥昔单抗产生的耐药，为利妥昔单抗治疗耐药的淋巴瘤患者带来新的治疗选择。

医脉通：淋巴瘤领域基石药物-抗CD20单抗的优化之路从未止步。能否请您从奥妥珠单抗从药代动力学角度，谈谈其（固定剂量1000mg/次）与利妥昔单抗（375ml/m²）给药方式差异的由来，以及奥妥珠单抗固定剂量能带来的临床优势有哪些？

杨琳 教授

利妥昔单抗已上市20余年，在其研发初期，研究者们对抗体类药物的认知尚未非常明晰。因此，利妥昔单抗上市前的临床实验，包括对药代动力学等的研究仍然采用体表面积或公斤体重来进行剂量计算。随着基础研究发展，研究者发现单抗类药物与小分子类药物并不相同，其不容易穿过细胞膜等结构，更多的是分布于血液和细胞间隙中。对于人体而言，血液容量和细胞间隙并不会受体重的改变而有较大影响。单抗类药物的研究设计也因此有所变化，奥妥珠单抗采用固定剂量给药方式，确保大多数CD20靶点饱和。

通过分析GAUGUIN研究I/II期试验、GAUDI期研究的药代动力学和临床数据发现，奥妥珠单抗血药暴露量与临床获益正相关，1600/800mg剂量给药可更快实现稳态血药浓度，首周期3200mg累积剂量（1600mg D1,D8）给药，可实现靶点饱和、减少个体差异导致的血药浓度差异性和更高疗效，且不同程度输注相关反应（IRR）的奥妥珠单抗暴露量相似，奥妥珠单抗暴露量与IRR的发生或严重程度无关³。

基于PK特征对奥妥珠单抗给药剂量进行优化，于第一周期D1、D8、D15（1-8-15）进行3次输注1000mg，可提供最佳累积剂量(1000mg×D1,8,15 ≈ 1600mg×D1,8)（图2），更快达到靶点饱和。1-8-15给药还可使奥妥珠单抗于第二周期在体内达到稳态血液浓度⁴，较利妥昔单抗（第五周期达到稳态血药浓度⁵）更快，奥妥珠单抗的PK特征较利妥昔单抗更具优势。此外，GERSHWIN研究中的群体PK分析表明，中国患者的大多数PK谱位于模拟谱的90%预测区间内，提示中国患者PK数据与非亚洲淋巴瘤患者的PK特征一致⁶。

图2. 奥妥珠单抗1000/1000 mg（蓝线）与1600/800 mg（红线）的预测血清浓度

医脉通：奥妥珠单抗的创新机制和药代动力学优势为滤泡性淋巴瘤（FL）一线治疗带来了突破，能否请您跟我们分享下奥妥珠单抗能带来哪些获益？

杨海燕 教授

奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）方案在FL一线治疗中的长期获益，树立了FL一线治疗的标准方案。GALLIUM研究最新数据显示，中位随访7.9年，与利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）方案相比，G-chemo方案无进展生存期（PFS）显著改善，疾病进展、复发和死亡的相对风险降低，至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNLT）显著延长（图3），且未观察到新的安全性问题⁷。由于FL的不可治愈性，通过维持治疗延长FL缓解时间、降低复发率至关重要。诱导加维持治疗可保持奥妥珠单抗血清浓度稳定，国内外权威指南亦推荐奥妥珠单抗用于维持治疗。此外，奥妥珠单抗已纳入医保目录，提高了药物可及性，可为更多患者带来临床获益。

图3. G-chemo vs R-chemo：PFS（左）；TTNLT（右）

除FL外，得益于GALLIUM、GADOLIN、LyMa-101和GERSHWIN等研究展现出了奥妥珠单抗在边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等B细胞淋巴瘤中的出色疗效，本中心在规范使用的前提下，亦开展了奥妥珠单抗在复发难治性DLBCL中的探索，尤其是如何提升利妥昔单抗耐药患者的临床疗效。目前根据临床实践观察，奥妥珠单抗在克服耐药方面给患者带来了一定获益。

医脉通：您作为深耕临床一线的医生，积累了丰富的奥妥珠单抗使用经验，能否请您从临床的角度，分享下奥妥珠单抗规范化用药的重要性？以及出现不良反应如何处理？

杨海燕 教授

规范用药才能准确评估方案有效性以及尽快调整临床决策，不规范用药若未达预期疗效，则无法排除是方案问题，还是给药剂量不足导致的疗效不佳。此外，奥妥珠单抗规范用药可更快达到稳态血药浓度，有利于患者长期疗效获益，更具经济性价比。因此，不仅是FL患者，临床试验中的DLBCL、CLL和转化型淋巴瘤患者均需1-8-15规范用药。

在安全性方面，大多数不良事件可控：输注相关反应（IRR）作为抗CD20单抗最常见的不良事件⁸，其发生机制可能与B细胞清除引起细胞因子释放有关。为降低IRR发生风险，输注奥妥珠单抗前可进行预处理，推荐每次输注前一小时预防性应用地塞米松、吲哚美欣栓剂、氯丙嗪等药物。对于具有感染和中性粒细胞减少风险较高的患者，可预防性应用粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）；若患者发生重度或危及生命的血小板减少症，考虑延迟给药；对于伴有心脏或肺部疾病的患者应谨慎补液，以防止可能发生的液体潴留，在整个输注期间及输注后应密切监测。如果发生严重或危及生命的心律失常，应停止输液，并积极治疗心脏疾病⁹。跟进本中心的临床实践，奥妥珠单抗规范用药安全性稳定，临床可控。

总结

药物创新和研发，应以患者需求为核心，以临床价值为导向；肿瘤药物创新对临床的意义主要表现在提高治疗效果、提高生活质量和推动医学发展等方面；新药不断问世，仍需在临床实践中不断学习总结，形成经验，推动临床个体化治疗的发展，实现了从传统的“以病论治”向“以人论治”的转变，从而解决临床需求，实现患者获益的最大化。

奥妥珠单抗作为全球首个人源化抗CD20单抗，在机制上进行了创新，降低了免疫原性，提高了抗体稳定性，抗肿瘤作用也大幅提升，并通过对其给药剂量的优化，以1-8-15给药，提供了最佳累积剂量，可使患者更快达到稳态血液浓度。在疗效上，奥妥珠单抗为包括FL在内的多种惰性淋巴瘤提供了更长的无进展生存，并降低了疾病进展/复发或死亡风险，有望成为治疗惰性淋巴瘤的新基石药物。新药的规范化给药可确保患者在获得最佳治疗效果，伴随临床经验和探索的不断增加，最终助力淋巴瘤乃至血液肿瘤领域的发展。期待奥妥珠单抗未来能拓展应用到更多的血液肿瘤，为更多患者的长期生存提供助力；希望将来能有更多的创新型药物出现，为患者生存率带来进一步的提升！

杨海燕 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

主任医师、医学博士、硕导

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年血液肿瘤协会委员

中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家

浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长

浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委

浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委

浙江省抗癌协会血液分会委员

浙江省医师协会血液分会委员

杨琳 教授

福建省肿瘤医院药剂科行政副主任，副主任药师

国际治疗药物监测与临床毒理学会（IATDMCT）会员

中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会第一届青年委员会委员

中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药物分析学组委员

中国药理学会定量药理学专业委员会临床应用学组委员

福建省药学会肿瘤药学专业委员会副主任委员

福建省药学会基层药学委员会副主任委员

《中国药房》、《中国药业》杂志编委

2017-2018年荷兰伊拉斯姆斯医学中心访问学习。以项目负责人主持福建省科技厅、福建省卫健委科研项目5项；发表SCI和CSCD源等学术论文20余篇，以第一完成人获得2020年福建医学科技奖三等奖，拥有软件著作权一项

      立足真实世界经验，聚力淋巴瘤诊疗。“研知有理——真实世界之声，实践探索之路”栏目，由国内知名淋巴瘤专家分享真实世界诊疗经验，推进不同类型淋巴瘤的个体化诊疗。扫描下方二维码可进入栏目。